据悉，在最近的2021ESMO上，诺诚健华以壁报形式披露了奥布替尼联合CD20抗体MIL62三线治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的初步1/2期研究结果。试验纳入10名晚期复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者，ORR达70%，CR达30%，PR达40%，2名患者经历了3级以上的TRAE（2%），包括白细胞减少症等。

       奥布替尼是一款新型、高度选择性的BTK抑制剂，由诺诚健华研发。BTK抑制剂前景十分广阔，据弗若斯特沙利文报告，全球BTK市场峰值达200亿美元。目前，我国已有三款BTK抑制剂获批上市，包括伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼，三者竞争格局如何，本文将抛砖引玉。

       （一）BTK靶点

       BTK全称Brutn酪氨酸蛋白激酶（Bruton’sTyrosineKinase），是BCR（B-CellReceptor，B细胞表面抗原受体）通路的关键激酶。BTK主要负责B细胞内外信号的传导与放大，当机体发生免疫应答时，B细胞信号通过活化BTK而激活，进而调控B细胞的生长、发育、分化和增殖。但BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切，一方面，在恶性B细胞中，BCR通路十分活跃，B细胞处于异常增殖的状态，导致非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴白血病（CLL）等恶性肿瘤的发生与发展；另一方面，BTK在髓样细胞信号传导中也发挥着关键作用，中枢神经系统中的小胶质细胞被证明在多发性硬化中高水平表达BTK。

       鉴于BTK在调节B细胞方面关键的作用，BTK成为治疗治疗恶性肿瘤和自身免疫病的潜力靶点。针对该靶点开发的BTK抑制剂，有望通过阻断BCR诱导BTK及其下游信号通路的活化，从而导致B细胞生长受抑，并造成细胞的死亡。从机制上分析，BTK抑制剂可分为两大类：一是不可逆抑制剂，即彻底阻断BCR信号通路，药物的治疗作用较强，但在高浓度下存在一定的脱靶**，伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼均属于不可逆抑制剂；二是可逆抑制剂，即“暂时”阻断靶蛋白，牺牲一定的疗效以提升药物的安全性。

       （二）BTK抑制剂一览

       目前，全球共五款BTK抑制剂获批上市，分别是伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、日本上市的Tirabrutinib和奥布替尼。其中，国内上市的BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼。

图：美国获批BTK抑制剂一览

数据来源：强生、百济神州、诺诚健华等

图：中国获批BTK抑制剂一览

数据来源：强生、百济神州、诺诚健华等

      （1）伊布替尼（Ibrutinib）是全球首 款上市的BTK抑制剂，由强生/艾伯维共同开发。伊布替尼是一款不可逆BTK抑制，可以与BTKC481位点发生不可逆结合抑制BCR信号通路，从而抑制恶性增殖B细胞的生长和转移。目前，伊布替尼已获批包括套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、慢性移植物抗宿主病（mGVHD）等适应症。

      伊布替尼上市后，销售额一路高歌猛进，2020年实现94.42亿美元的销售额，同比增长16.78%。值得一提的是，伊布替尼与利妥昔单抗作为全球白血病领域分庭抗礼的两大重 磅 炸 弹，2019年伊布替尼以80.85亿美元的销售额首 次超过利妥昔单抗（65.77亿美元），雄踞榜首。2021年上半年，伊布替尼实现48.9亿美元的销售额，2021年有望跻身“百亿美元俱乐部”。

图：2014-2020年伊布替尼全球销售额（亿美元）

数据来源：强生、艾伯维

      伊布替尼在医保和赠药双政策下，价格大幅降低。2017年，伊布替尼获NMPA批准上市，商品名为亿柯，适应症包括CLL、SLL、MCL、WM等。2018年，伊布替尼降价80%纳入医保，每盒（90粒，140mg）售价为17010元人民币，适应症包括MCL、CLL和SLL。除了医保大幅降价外，杨森推出“亿迎新生”赠药项目，对于淋巴瘤患者推出第一周期买三赠1-3瓶、第二周期买一赠1-2瓶援助计划，大幅降低了患者的用药压力。2020年，亿珂在中国市场销售额达11.3亿人民币。

      （2）泽布替尼（百悦泽）由百济神州研发，为第二代选择性BTK小分子抑制剂。与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，第二代BTK抑制剂对BTK靶点具有更专一的选择性和更深的抑制作用，可更大限度减少脱靶。临床前数据显示，泽布替尼对BTK靶点的专一性更高，对EGFR、ITK、JAK3、HER2等靶点具有更高的选择性。实际上，在伊布替尼的研究中，研究人员发现伊布替尼不仅会抑制BTK，同时会抑制EGFR、TEC在内的十余种激酶，这些激酶的抑制与腹泻、出血及心房织颤等不良事件相关。

      2019年11月，泽布替尼获FDA批准上市，适应症为二线治疗MCL。2020年6月，泽布替尼获NMPA批准上市，二线治疗MCL和CLL/SLL。2021年6月，泽布替尼用于治疗成人WM的适应症获NMPA附条件批准。针对CLL/SLL适应症，泽布替尼开展了与伊布替尼的头对头试验，经评估，泽布替尼与伊布替尼相比达到ORR优效性，为CLL/SLL患者在疾病缓解上带来改善，且降低出现心房颤动/扑动事件的概率。

图：泽布替尼与伊布替尼治疗WM头对头试验

数据来源：百济神州

      2020年12月28日，百悦泽针对MCL和CLL/SLL的两项附条件获批适应症被纳入国家医保目录，于2021年3月1日生效。纳入医保后，百悦泽的最新中位价格为99元/80毫克。2020年，百悦泽在国内实现1.6亿元的销售额。

      （3）奥布替尼（宜诺凯）是一款高选择性、不可逆的小分子BTK抑制剂，由诺诚健华研发，2020年12月获NMPA批准MCL、CLL/SLL适应症。与伊布替尼和泽布替尼使用稠合双环核心分子不同，奥布替尼在支架中心设计为单环，这种设计有望提升药物的选择性，降低脱靶副作用。在临床试验中，奥布替尼显示出良好的安全性，在MCL、CLL/SLL、MZL、WM试验中，除一项腹泻属3级外，所有腹泻均为1、2级，且未观察到相关的临床房颤，仅报告一例大出血。

      疗效方面，ICP-CL-00102研究纳入99名可评估的MCL患者，经IRC评估的客观缓解率达85.9%，以CT评估的完全缓解率为27.3%，六个月DoR率为77.1%；对于CLL/SLL患者，奥布替尼的客观缓解率达88.8%，其中两名得到完全缓解，六个月DoR率为88.4%。总的来说，奥布替尼与二代BTK抑制剂疗效相当，优于一代BTK抑制剂伊布替尼。

      除了肿瘤适应症外，奥布替尼还重点布局了系统性红斑狼疮和多发性硬化症。2021年7月，诺诚健华以最高9.4亿美元向渤健Licenseout奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权力，以及中国以外区域的部分自身免疫性疾病的独家权力，标志着奥布替尼的正式“出海”。

      （三）小结

      BTK抑制剂前景十分广阔，据弗若斯特沙利文报告，全球BTK市场峰值达200亿美元。伊布替尼作为首 个上市的BTK抑制剂，2021年有望跻身百亿美元俱乐部。目前，我国已有三款BTK抑制剂获批上市，一款进口，两款国产。但从竞争格局上看，伊布替尼凭借先发优势，处于绝 对领 先的态势，市场份额超过80%；泽布替尼正奋起直追，2020年底通过纳入医保有望实现以量换价；奥布替尼尽管从疗效和安全性上均有一定优势，但由于上市时间较晚，目前份额较低。对于奥布替尼，诺诚健华一方面须完善销售团队，加速商业化进程，另一方面须尽快纳入医保，实现以量换价。毕竟，将临床的优势转化为销量，方是药物的立命之本。

      责任编辑：三七