血栓是指血液中的难溶性物质发生聚集形成的血凝块或沉积物，它是三大心血管疾病，即心脏病、脑卒中和静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）的根源所在。在美国每年有10-30万人死于静脉血栓，在欧洲每年死于静脉血栓的人数高达50万，而在中国因心脑血管疾病造成的死亡人数已占总人数的22.5%。在防治心脑血管疾病的过程中，抗凝治疗是主要方法。

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       01.

       凝血级联反应

       凝血是血浆中的可溶性纤维蛋白原变成不可溶的纤维蛋白的过程。

       在正常情况下，凝血蛋白以非活性形式在血液中循环。当血管损伤后机体会引发凝血级联反应，内源性凝血途径（如凝血因子XIIa、Xia、IXa 和VIIIa）和外源性凝血途径（如组织因子、凝血因子VIIa）的一系列凝血因子被相继酶解激活，最终通过共同凝血途径，即因子Xa、因子Va在钙离子和磷脂膜的参与下组成凝血酶原复合物，将凝血酶原转变为凝血酶（thrombin），凝血酶将纤维蛋白原酶解为纤维蛋白单体，并交联形成稳定的纤维蛋白凝块（fibrin），从而完成凝血过程。

       凝血级联反应如图1所示。

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       02.

       抗凝药物发展历程

       抗凝药物发展历程如图2所示。维生素K拮抗剂和肝素在抗凝剂市场占据主导地位已经超过半个世纪。

       肝素是最早的抗凝药物，它能与凝血级联反应中各种因子相互作用，临床上使用的肝素钠注射液只能用于短期预防血栓的形成（不超过2周）。虽然其起效非常快，但临床出血率高，还会引起血小板数量减少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），约3%的患者会出现HIT，这进一步增加了血栓形成的风险。

       低分子量肝素（low molecular weight heparins， LMWHs）可显著降低HIT的发生率，以依诺肝素为代表，它不仅可以预防静脉血栓栓塞，还可用于治疗急性冠状动脉综合征，2008年其销售额高达40亿美元。然而，虽然LMWHs的生物利用度高，出血率低，但是需要皮下注射，降低了患者用药的依从性。

       维生素K拮抗剂以华法林为代表，华法林能抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的合成，从而阻碍血栓继续增长。虽然华法林具有显著的抗凝效果，房颤患者使用华法林治疗后可使卒中发生率降低64%，但是该药有严重且致命的出血风险，药代动力学曲线难以预测，与多种药物和食物存在相互作用，使用时需要监测国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）并将INR值控制在2-3。

       因此开发药代动力学与药效学之间具有线性关系的抗凝剂，提高安全性，降低出血风险，并且改善患者用药的依从性，这些需求为新型口服抗凝药物提供了广阔的市场前景和发展机遇。

       由图3可清晰地看出，LMWHs的市场份额由2008年的45亿美元缩减至2014年的28.5亿美元，而新型口服抗凝血药物，以阿哌沙班、利伐沙班和达比加群酯为代表，其销售额则由2008年的8.35亿美元迅速上升至2014年的53亿美元，销售额提高了5倍之多。

       Figure 3. The global anticoagulants market (left) from IMS Health, Evaluate Pharma and Datamonitor; The sales of dabigatran etexilate, rivaroxaban and apixaban in 2015-2020 (right) from Yaodu.

       01达比加群酯

       达比加群酯（dabigatran etexilate）是由勃林格殷格翰研发的一种可逆的直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitors，DTIs），它是继华法林出现之后，50年来第一个上市的新型口服抗凝血药物， 2008年由EMA批准上市，商品名为Pradaxa?，用于治疗中风、肺栓塞、静脉血栓形成和静脉血栓栓塞，2019年销售额达17.12亿美元。

       达比加群酯以浓度依赖的方式高效和选择性抑制凝血酶的形成，其血药浓度与凝血相关参数，如活化凝血酶原时间（activated prothrombin time，aPTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）及血凝时间（ecarin clotting time）密切相关。

       因此，与华法林相比，达比加群酯的药效可预测，临床使用时不需要定期凝血监测，并且该药不经肝 脏CYP酶代谢，同服质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂和胺碘酮时没有药物-药物相互作用。

       RE-LY研究是一项III期临床试验，随机比较了达比加群酯与华法林在18113例房颤患者（平均随访2年）中的有效性和安全性。该研究评估了两种剂量方案，分别是每日两次服药，每次110 mg或150 mg。以中风或全身栓塞为主要疗效终点，两种剂量下的达比加群酯疗效均不劣于华法林，150 mg剂量组疗效则优于华法林。然而，150 mg达比加群酯组的大出血发生率与华法林组相似，服用110 mg达比加群酯则使得大出血发生率显著降低。

       Table 1. Bleeding events according to centre’s mean time in therapeutic range

       02利伐沙班

       利伐沙班（rivaroxaban）是由拜耳公司研发的一种可逆的凝血因子Xa抑制剂，2008年由EMA批准上市，商品名为Xarelto?，用于治疗肺栓塞、中风、冠状动脉病变、外周动脉疾病、静脉血栓形成、静脉血栓栓塞和动脉粥样硬化，2020年销售额高达78.93亿美元。

       利伐沙班的凝血因子Xa抑制活性呈剂量相关性，进而可延长PT和aPTT时间，临床使用时不需要监测INR值。虽然利伐沙班不诱导或抑制CYP酶，但它由CYP3A4和CYP2J2代谢，并且利伐沙班还是P-gp底物，因此，同时使用这些酶的强效抑制剂或诱导剂时，其生物利用度将受到影响。

       ROCKET研究是一项关于利伐沙班的III期临床试验，其结果表明，采用利伐沙班（1.71%）治疗后每年中风或全身栓塞的发生率低于华法林（2.16%），证明了利伐沙班在疗效终点（中风和非中枢神经系统栓塞）方面不劣于华法林。

       Table 2. Rates of primary efficacy outcomes of rivaroxaban and wafarin

       03阿哌沙班

       阿哌沙班（apixaban）是由百时美施贵宝公司研发的一种可逆的凝血因子Xa抑制剂（factor Xa inhibitor），2011年由EMA批准上市，商品名为Eliquis?，用于治疗静脉血栓栓塞、血栓形成和中风，2020年销售额突破100亿美元（114.12亿美元）。

       由于阿哌沙班的血药浓度与aPTT、PT值之间具有良好的相关性，因此其抗凝效果可被预测。尽管阿哌沙班主要通过CYP3A3和CYP1A1/2代谢，但是就潜在的药物相互作用而言，阿哌沙班的代谢谱似乎比其他相关化合物更安全。

       ARISTOTLE研究是一项关于阿哌沙班的III期临床试验， 共招募了18201名房颤患者，其中4808人有中度或重度瓣膜病病史或有瓣膜手术史。在13389例无瓣膜性心脏病患者中，6681人使用阿哌沙班，6708人使用华法林；4808例无瓣膜性心脏病患者中，2438人使用阿哌沙班，2370人使用华法林。无论有无瓣膜性心脏病（valvular heart disease，VHD），使用阿哌沙班治疗后，与华法林相比，卒中或全身性栓塞的发生率以及大出血发生率均显著降低。

       Figure 4. Efficacy and safety outcomes of apixaban and warfarin.

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       03.总结

       随着人口老龄化程度的加重，心脑血管疾病发病率增加，更为安全且用药更为便利的新型口服抗凝剂的市场发展势头愈发强劲。尽管前述三种抗凝剂具有可预测的药代动力学行为，不需要定期进行凝血监测，但是仍需进行更为详细的对比研究以确定这些新型药物在疗效和安全性方面是否存在显著差异。

       参考文献

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       5.Fan, P. et al. Recent progress and market analysis of anticoagulant drugs. J Thorac Dis. 2018, 10 (3), 2011-2025.

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