为了能更好的与靶点结合，在研的药物分子往往具有较高的脂溶性，也因此导致了多数药物水溶性降低，这将不利于其溶解和吸收。据报道，30%的市售药物和70%的候选化合物都属于BCS II类药物（低溶解度，高渗透性）。因此提高并长时间维持该类药物在胃肠道中的表观溶解度，进而改善其绝 对生物利用度的问题亟待解决。

       无定形固体分散体（amorphous solid dispersion, ASD）近年来备受关注。在2005-2020这十五年间，FDA已批准25个ASD药物上市。

       ASD指药物以无定形状态且分子水平分散在聚合物载体中，通过药物-聚合物相互作用稳定无定形药物。由于处于热力学高能态的无定形药物较其晶型而言具有更高的表观溶解度，因此其ASD制剂可以显著改善难溶性药物的体外溶出行为与体内吸收情况。

       01

       ASD制备技术比较

       常见的ASD制备技术主要是喷雾干燥法和热熔挤出法，但是这些技术有其自身的局限性。

       喷雾干燥（spray drying）是将活性药物成分（active pharmaceutical ingredients，APIs）和制备ASD所需的辅料溶解在适宜的溶剂中，再将载药溶液以细滴的形式喷射到干燥室中，在干燥室中，溶剂接触到热空气后迅速蒸发，这使得溶解的药物短时间内无法成核生长，最终得到了均匀分散的ASD制剂。

       不难看出，喷雾干燥技术需要兼顾药物和聚合物在有机溶剂中的溶解度，并且所用溶剂需具有适宜的挥发性。

       以黑色素瘤治疗药物维罗非尼为例，其难溶于常规的有机溶剂，但在二甲基甲酰胺（DMA）中溶解度超过500 mg/mL，然而，DMA的沸点高达166 °C，不适用于喷雾干燥技术，残留溶剂还会带来潜在的安全性与环境污染问题。

       热熔挤出技术（hot melt extrusion，HME）是指将药物、增塑剂或聚合物等辅料在熔融状态下混合，以一定的压力、速度和形状挤出形成产品的技术。

       制备ASD的过程中需要关注熔点、玻璃化转变温度和组分粘度这些关键参数。热熔挤出技术不适用于将熔点高于200 ℃的难溶性药物制备成ASD，因为这不仅需要更高的挤出机温度，降低载药量，而且考虑到聚合物粘度和降解情况，常见聚合物的可挤压窗口均不大于200 °C。

       因此，为了解决ASD的制备问题，拓宽可制备成ASD的药物范围（如熔点高，对热不稳定或难溶于有机溶剂中的药物），一项新颖的基于摩擦力和剪切力产热进而制备ASD的Kinetisol技术逐渐发展了起来。

       图1. Kinetisol、热熔挤出和喷雾干燥技术适用药物对比

       02

       Kinetisol技术简介

       Kinetisol设备的样品混合室含高速旋转轴，转轴上附有多组搅拌叶。当物料被投入样品混合室后，搅拌叶随转轴高速旋转（> 1000 rpm），迫使腔室内的物料相互摩擦，并与腔壁和搅拌叶相撞，产生强烈的摩擦力和剪切力，导致混合室内温度迅速升高。

       温度监测探头可以实时、快速地反馈混合室内样品的温度，在达到规定的加工温度后，发出信号并打开位于腔室底部的门，通过离心力将处于熔融状态的物料排出混合室。通常将熔融物压至一个扁平的圆盘上，以最 大限度地扩大样品的表面积，继而传热并淬火。样品冷却后可通过过筛或其他手段进一步降低粒径，从而达到理想的溶出与吸收效果。

       Kinetisol样品混合室简图如图2所示。Kinetisol技术中搅拌叶的旋转速度比热熔挤出高一个数量级，并且加工时间比热熔挤出短一个数量级，通常只有不到20秒，物料在高温下暴露的时间通常少于5秒，如采用Kinetisol制备伊曲康唑无定形固体分散体时，加热时间和受热量明显低于热熔挤出技术，如图3所示，因此Kinetisol技术可以用于将高熔点药物、热不稳定组分以及难溶于有机溶剂的材料制备成ASD，极大地拓宽了制剂空间。

       图2. Kinetisol的样品混合室简图

       图3. 采用热熔挤出和KinetiSol制备伊曲康唑ASD的体系总热暴露的温度和时间对比图

       03

       使用Kinetisol制备ASD的具体案例

       氢化可的松（Hydrocortisone）是一种短效的糖皮质激素，熔点为220 ℃。研究人员发现，使用热熔挤出技术制备无定形氢化可的松时，高温将导致药物发生氧化降解。将氢化可的松分散在共聚维酮中，分别采用热熔挤出法和Kinetisol法制备其无定形固体分散体，由于后者降低了加工温度，缩短了加工过程中的停留时间（总时间不超过30秒，在高于130 ℃的温度下停留5秒），因此制备的氢化可的松-共聚维酮无定形固体分散体更加稳定。

       地拉罗司（Deferasirox）是一种口服铁螯合剂，主要用于治疗2岁及以上由于输血造成的慢性铁过载疾病以及10岁及以上非输血依赖性地中海贫血（NTDT）患者的慢性铁过载治疗，2005年在美国首次上市，市售商品为Exjade?和Jadenu ?，2020年销售额高达6.53亿美元。

       地拉罗司是一种弱酸性药物，熔点为263 ℃，水溶性呈pH依赖性，在胃酸中溶解度差（<0.01 mg/mL，37 ℃），pH 7.5的环境中水溶解度也仅为0.167 mg/mL，临床上给药剂量高达40 mg /kg，约30%的患者吸收较差。

       为了提高地拉罗司在对治疗无响应患者群体中的生物利用度，研究人员利用Kinetisol将该药制备成了物理稳定的无定形固体分散体。体外溶出实验表明，随着溶出介质pH值的改变（1.1-6.8），Exjade ?和Jadenu ?中地拉罗司8 h的溶出量仅为25%，而ASD中的溶出量高达80%。比格犬体内吸收数据表明，用Kinetisol制备的地拉罗司ASD片（Formulation 3011、Formulation 3012），在比格犬体内的药物暴露量较Exjade ?和Jadenu ?更是提高了3倍之多。

       图4.比格犬空腹口服地拉罗司ASD片（Formulation 3011、Formulation 3012）、Exjade?和Jadenu ?后的血药浓度-时间曲线

       维罗非尼（Vemurafenib）为ATP竞争性及可逆性BRAF抑制剂，是BRAF V600E突变阳性的黑色素瘤患者的标准一线治疗方案。维罗非尼是BCS II/IV类药物，水溶性差（< 2 μg/mL）导致其难以被吸收，因此市售的维罗非尼（Zelboraf ?）为通过反溶剂沉淀法制备的无定形固体分散体片，即便如此，该ASD片仍然具有严重的食物效应和高变异性，患者每日需服用1920 mg药物，极大地降低了用药的依从性，而采用Kinetisol技术制备的维罗非尼-醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯无定形固体分散体，其大鼠血药浓度峰值（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0-24h）是Zelboraf ?2倍和2.5倍，如图5所示，生物利用度较原研制剂进一步提高。

       图5. SD雄鼠口服维罗非尼MBP（Zelboraf?）和KSD混悬液（Kinetisol dispersion）的血药浓度-时间曲线

       04

       使用Kinetisol技术制备的ASD药物总结

       随着难溶性药物数量的增加，如何通过制剂手段，如将难溶性药物制备成无定形固体分散体以有效增溶并改善其吸收的需求日益增加。

       传统的热熔挤出和喷雾干燥技术受限于熔点、药物热稳定性或溶解度，而新型的Kinetisol技术则填补了这一空白。

       Kinetisol技术已经证明了其在处理高熔点、难溶于有机溶剂或热不稳定药物和粘性聚合物方面的能力，它的发展将进一步扩大制剂空间。

       参考文献：

       1. Ellenberger, D. J.; Miller, D. A.; Williams, R. O., 3rd. Expanding the Application and Formulation Space of Amorphous Solid Dispersions with KinetiSol(R): a Review. AAPS PharmSciTech. 2018, 19 (5), 1933-1956.

       2. Ellenberger, D. J.; Miller, D. A.; Kucera, S. U.; Williams, R. O., 3rd. Improved Vemurafenib Dissolution and Pharmacokinetics as an Amorphous Solid Dispersion Produced by KinetiSol(R) Processing. AAPS PharmSciTech. 2018, 19 (5), 1957-1970.

       3. Jermain, S. V.; Lowinger, M. B.; Ellenberger, D. J.; Miller, D. A.; Su, Y.; Williams, R. O., 3rd. In Vitro and In Vivo Behaviors of KinetiSol and Spray-Dried Amorphous Solid Dispersions of a Weakly Basic Drug and Ionic Polymerdagger. Mol Pharm. 2020, 17 (8), 2789-2808.