卵巢癌是导致女性死亡率最高的一种癌症，65-75%的卵巢癌患者在确诊时已经处于晚期 （III期和IV期），并且即便已经通过一线手术治疗与化疗，III期或IV期患者在两年内复发的几率仍然高达70-75%，5年生存率低于30%。因此，治疗复发性卵巢癌的主要目的是尽可能延缓疾病的进展。

       近年来发展起来的靶向疗法，如PARP抑制剂（PARP inhibitors， PARPi）、血管生成抑制剂（angiogenesis inhibitors）以及当前仍处于研究阶段的治疗方法，如Vigil（自体肿瘤细胞**）、CAR-T疗法、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）等为提高维持期的疗效、降低**提供了更为安全有效的选择。

       图1. 2020年全球各年龄段卵巢癌发病人数与死亡人数预测 来源：Global Cancer Observatory

       PART

       01.

       分子靶向疗法

       01BRCA1/2突变与PARP抑制剂

       乳腺癌易感基因1和2编码的蛋白，BRCA1和BRCA2，与机体DNA修复密切相关。约15-25%的卵巢癌患者携带BRCA1/2种系突变，BRCA突变使机体基因组容易受到DNA损伤积累的影响。

       PARP是一种与DNA修复相关的核蛋白，包括PARP1、PARP2和PARP3。PARP抑制剂与NAD+竞争PARP的催化结构域，阻断DNA修复复合物的形成，从而除去了DNA修复的一个重要途径。正常细胞可以通过其他方式如BRCA介导的通路修复DNA，但是对BRCA突变的卵巢癌细胞来说，其对PARP抑制剂会特别敏感，基因组受损后DNA无法正常修复，突变迅速积累，从而导致“合成致死”。

       目前，FDA批准了3个PARP抑制剂用于治疗卵巢癌、上皮性输卵管癌、原发性腹膜癌，分别是奥拉帕尼（olaparib）、芦卡帕利（rucaparib）和尼拉帕利（niraparib），另外2个PARP抑制剂，维利帕尼（veliparib）和他拉唑帕尼（talazoparib）正处于III期临床研究阶段。

       总体来说，尽管PARP抑制剂确实存在较高的不良反应发生率，尤其是血液学异常，如血小板减少，中性粒细胞减少和贫血，但是其在体内**不会累积，经过剂量调整后的安全性已被证实。

       02血管生成抑制剂

       血管生成是指从临近血管中形成新的毛细血管的过程，它可以在机体处于损伤、缺氧等病理状态或正常生理状态（如月经周期）下重塑组织。血管生成对癌症的发生发展非常重要，它为快速生长的癌细胞运输营养物质并清除废物。癌细胞自身分泌促血管生成因子，以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）特征最为明显，并使该类物质通过循环系统到达现有血管，刺激血管异形生长。

       针对VEGF及其受体，已经开发出了许多药物。贝伐珠单抗（Avastin?）是由基因泰克研发的一种重组的人类单克隆抗体，通过靶向VEGF以抑制肿瘤血管生成，2004年由FDA批准上市，2010年NMPA批准在中国上市。2014年，基于III期Aurelia （NCT00976911）的研究结果，相较于安慰剂组，贝伐珠单抗治疗后，患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）从3.4个月延长至6.7个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）从11.8%提高至了27.3%，FDA批准贝伐珠单抗联合化疗用于治疗铂耐药复发性卵巢癌。

       2016年，III期OCEANS（NCT00434642）和GOG-0213（NCT00565851）研究结果表明，前者招募的484名受试者中，有407位为卵巢癌患者，采用贝伐珠单抗治疗后，患者的PFS由8.4个月延长至12.4个月，ORR也由57.4%上升至了78.5%；GOG-0213中单独采用紫杉醇或卡铂化疗时，患者的中位总生存期（overall survival，OS）为37.3个月，PFS为10.4个月，但是采用贝伐珠单抗联合化疗后，中位OS延长至了42.2个月，PFS则延长至13.8个月。基于此，贝伐珠单抗获得批准，联合卡铂和紫杉醇或联合卡铂和吉西他滨化疗，用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

       2018年，基于临床试验GOG-0218 （NCT00262847）的结果，FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇，用于手术切除后的III或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。贝伐珠单抗治疗后最常见的不良反应包括头痛、鼻出血、高血压、蛋白尿，较少出现的包括鼻炎、味觉改变、皮肤干燥、剥脱性皮炎和直肠出血，大多数不良反应是轻微的，可以控制或治疗，但是在治疗过程仍需谨慎。

       目前正在研发的另一个卵巢癌血管生成抑制剂药物为阿斯利康研发的西地尼布（cediranib）。西地尼布是一种VEGF受体（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3和c-kit的酪氨酸激酶抑制剂。II期临床研究表明，复发性上皮性卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌患者每日服用西地尼布，其中30%的患者（8名）有部分缓解，6名患者病情稳定，但是都没有完全缓解，中位PFS为5.2个月。虽然这些研究表明西地尼布对卵巢癌治疗有效，但仍需要进行更多的临床试验以验证其安全性和有效性。

       图2. 肿瘤周围的血管网络 图片来源：Nature Medicine

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       02.

       当前在研的治疗方法

       01 Vigil

       Vigil是一种自体肿瘤**，转染了编码GM-CSF 基因和bi-shRNA（bifunctional short hairpin RNA）的DNA质粒。

       一项II期临床研究评估了Vigil在III期或IV期卵巢癌患者维持期治疗时的安全性、免疫响应和无复发生存期（relapse-free survival，RFS）。招募的42名患者中，31位女性接受Vigil治疗，其他11位接受标准治疗。平均RFS由对照组的481天延长至Vigil组的826天，更重要的是，Vigil组未见不良反应的报道。

       图3. 采用标准疗法或Vigil治疗的晚期卵巢癌患者RFS对比[2]

       02 免疫检查点抑制剂

       免疫检查点，其实可以被称为癌细胞逃避免疫系统攻击的关键点。免疫检查点抑制剂进入体内后，可以迅速地与位于免疫细胞或癌细胞上的蛋白质结合，从而使得免疫系统重新具有攻击癌细胞的能力。

       FDA目前批准了3类ICIs，根据其靶向的受体或者配体，分别是“CTLA-4”抑制剂（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4）、“PD-1”抑制剂（programmed cell death-1）和“PD-L1”抑制剂（programmed death ligand-1），后两者目前看来是在治疗恶性肿瘤方面极具前景的免疫治疗药物。

       T淋巴细胞通过肿瘤细胞表面抗原来识别肿瘤细胞，刺激T细胞活化，活化的T细胞可合成细胞分裂素，并且长时间处于活化状态的T细胞会产生PD-1，与此同时，细胞分裂素诱导癌细胞产生PD-L1，PD-1与PD-L1结合后，将抑制T细胞活化，癌细胞得以逃避免疫系统的攻击。“PD-1”抑制剂和“PD-L1”抑制剂可以分别与PD-1或PD-L1结合，因此阻止了PD-1与PD-L1之间的结合，解除了对T淋巴细胞的抑制，T细胞可以持续活化攻击肿瘤细胞。

       JAVELIN Ovarian 200 （NCT02580058）是首 个评价ICIs治疗女性卵巢癌的III期临床研究。该试验分为3组，分别是单独使用PD-L1抑制剂（avelumab），单独使用阿霉素脂质体（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）以及二者联用。566例铂耐药或难治性/复发的卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌女性患者治疗后的结果表明，联合用药组患者的ORR达到了13.3%，高于单独使用avelumab（3.6%）或PLD（4.2%），OS为15.7个月，长于avelumab的11.8个月和PLD的13.1个月，此外，联合用药患者的PFS最长，达到了3.7个月，但是单用avelumab 或PLD则为1.9个月和3.5个月。虽然联合用药确实改善了患者的ORR、OS和PFS，但是并未达到显著改善PFS和OS的目标。

       JAVELIN Ovarian 100 Trial （NCT02781417）试图评价avelumab在卵巢癌治疗中的安全性和有效性。该研究招募了998名III/IV期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，他们被随机分为3组，分别接受（1）卡铂+紫杉醇；（2）卡铂+紫杉醇治疗后，用avelumab维持治疗；（3）avelumab+卡铂治疗后，用紫杉醇维持治疗。PFS和OS 与JAVELIN Ovarian 200的结果相似，但是在2019年初，该试验便被宣布未达到其主要PFS终点。

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       03.

       总结

       卵巢癌患者经标准治疗，即肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础的联合化疗方案后，仍有高达80%的患者会复发，晚期卵巢癌患者更是会经历多次复发，通常不能治愈。因此如何延长卵巢癌患者的生存期是当下急需解决的问题。

       靶向疗法如服用PARP抑制剂，针对性强，可以延长有无BRCA突变的卵巢癌患者的PFS，但是在延长OS的能力方面差强人意；免疫疗法如免疫检查点抑制剂需要鉴别对抑制剂有响应的生物标志物，并且其延长PFS和OS的能力据现有的临床数据来看是有限的。

       尽管如此，靶向疗法和免疫疗法作为新型的肿瘤治疗方式在卵巢癌维持期治疗中依然有着巨大潜能，在一项II期临床研究中，奥拉帕尼联合德瓦鲁单抗（durvalumab）治疗复发性卵巢癌时，患者的疾病控制率可达到81%，客观缓解率达到63%，因此免疫疗法联合抗血管生成药物或PARP抑制剂以延长PFS和OS的临床效果值得深入研究。本文仅列举了部分卵巢癌维持期治疗的方案，有缺漏之处还请广大读者勘误指正。

       参考文献：

       1. Reynolds, A. R. et al. Stimulation of tumor growth and angiogenesis by low concentrations of RGD-mimetic integrin inhibitors. Nat Med. 2009, 15 (4), 392-400.

       2. Oh, J. et al. Phase II study of Vigil(R) DNA engineered immunotherapy as maintenance in advanced stage ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2016, 143 (3), 504-510.

       3. Drew Y. et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC). Gynecologic Oncology. 2018, 149: 246-7.

       4. Gogineni, V. et al. Current Ovarian Cancer Maintenance Strategies and Promising New Developments. J Cancer. 2021, 12 (1), 38-53.