透皮给药系统（TDDS）是指在皮肤表面给药，药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂。与传统的给药方式相比，透皮吸收制剂有以下优点：可产生持久、恒定和可控的血药浓度，从而减轻不良反应；避免肝 脏的首过效应，提高药物的生物利用度；减轻注射用药的痛苦；患者可自己用药，出现问题可及时停药，使用方便。自从1979 年 FDA 批准东莨菪碱( Transderm scop) 透皮贴上市以来，目前已有多种药物透皮给药制剂上市。

       透皮给药法规概述

       为推动 TDDS 产品申报上市提供法规支持，FDA及我国等均有TDDS类指导原则发布。

       FDA：2011年8月FDA发布《透皮和相关的药物传递系统残留药物的行业指南》，本指南为TDDS、TMDS（经黏膜给药系统）局部的贴剂的开发、生产和生命周期管理提供建议，确保标签使用期结束时残留的药物量最小化。2018年10月9日FDA发布了2篇有关TDDS类仿制药指南，同时还发布了25篇外用和透皮产品的具体产品生物等效性指南。2019年11月FDA发布行业指南草案《透皮和局部递药系统--药品研发和质量考量》，其中FDA建议在产品开发过程中应建立关键质量属性因素，FDA详细的从成品、原料药、辅料等方面阐述开发和生产符合预期要求产品的主要关注点，同时FDA从工艺研究和生物等效性研究方面阐述了TDDS类产品申报质量维度。由此可见FDA为TDDS产品上市给予持续、不断更新政策指导。

       欧盟：1999年7月欧盟发布《缓控释类产品质量控制指导原则（A口服制剂；B透皮贴剂）》其在文件第4部分主要阐述TDDS类产品生产、过程及成品质量控制，产品变更等。2010年7月欧盟发布《关于修订释药口服剂型和透皮给药剂型质量指南的概念文件》，文件针对1999年欧盟发布指导原则指出其在TDDS类产品开发、质量法规存在的主要问题，并针对问题提出讨论和建议。2014年10月欧盟发布《透皮给药系统质量指导原则》，指导原则中对赋形剂的描述、开发、生产、表征、质量控制、包装和透皮贴剂稳定性的质量要求提供了指导。特别讨论了药物释放、粘附和皮肤渗透的体外性能测试及其与临床和体内性能的关系。

       中国：2018年7月11日CDE发布《新注册分类下皮肤科仿制药的技术评价要求》（征求意见稿），主要从立题合理性、参比制剂选择、药学研究及生物等效性评价等方面阐述CDE对皮肤用药审评的基本原则，为TDDS类产品仿制上市研究提供可参考依据。

       透皮给药产品开发现状

       全球透皮给药主流上市产品主要在美国、日本和欧盟，目前已获批上市的透皮贴剂适应症主要集中在**神经、抗炎镇痛、心血管及激素等领域。

       中枢神经系统药物：抗晕药东莨菪碱贴剂于1979年通过FDA批准并由Novartis Consumer Health 公司生产上市，是世界上第一个透皮贴剂产品，药效可持续3d之久。从此，透皮制剂作为一个崭新的角色进入了医药市场。1995年，Iomed公司采用离子导入技术生产利多卡因和肾上腺素的复方制剂，用于局部皮肤镇痛。此贴剂在10min内**深度可达10mm，2006年FDA批准了第一个用于治疗抑郁症的透皮贴剂-司来吉兰，此贴剂可以减缓酪胺引起的高血压危象，且药效更强，持续释药达24h。2007年FDA批准上市了首 个治疗帕金森氏症的透皮贴剂-罗替戈汀。此贴剂可维持稳定的血药浓度达24h。2008年9月，Prostrakan宣布其格拉司琼透皮贴剂已获FDA批准成为首 个用于控制化疗患者恶心与呕吐的贴剂，药效可持续5d。日本Sumitomo Dainippon Pharma**领域用药Lonasen Tape于2019年7月获批在日本上市。

       解热镇痛药：透皮镇痛贴剂是较为成熟的一类透皮贴剂，应用广泛，代表药物主要有芬 太尼和酮洛芬透皮贴剂。芬 太尼贴剂用作治疗慢性疼痛。2006年，FDA批准了盐酸芬 太尼贴剂IONSYS，用作术后疼痛的治疗。IONSYS采用离子导入技术，可由病人自己控制，按需给药，一贴药效可维持24h。

       心血管疾病药：心血管疾病药物透皮贴剂应用较早，硝酸甘油早在1981年批准上市，是继东莨菪碱上市之后的第二个透皮贴剂产品，此贴剂一经上市，可谓是透皮制剂领域的一颗重磅炸 弹，大大提升了透皮制剂在医药领域和公众认识中的地位。可乐定贴剂于1984年经FDA批准用于治疗高血压。此贴剂只用口服剂量的1/3即可达到相同的疗效，并稳定的持续释药7d。此外，硝酸异山梨酯、硝苯地平、尼莫地平等药物也广泛使用了透皮技术，在国内也有生产上市。

       激素类药物：激素类透皮贴剂在20世纪八十年代开始使用，在透皮制剂市场中占有较大比重，产品的数量也很多。应用较成熟的贴剂主要包括雌二醇和睾丸素贴剂，Novartis公司于1986年生产了雌二醇透皮贴剂Estraderm，用于治疗更年期综合征。此贴剂可以避免由于首过效应引起的代谢紊乱，并且可以维持较稳定的血药浓度。1998年，Novartis公司生产了首 个雌二醇和炔诺酮组成的复方贴剂用于治疗更年期综合征。1993年Alza公司生产的睾丸素是首 个用于治疗男性睾丸素缺乏症的透皮贴剂，该贴剂可持续24h释药。

       透皮制剂是有待全面开发的新的制剂领域，其可以避免口服给药途径的胃肠道刺激和肝 脏首过效应，可维持恒定持久的有效血药浓度；使用方便。这些优势使透皮给药技术已成为开发新产品的热门手段，因此市场潜力巨大，发展前景广阔。但是透皮制剂仍然存在一些尚待解决的问题，如透皮贴剂最主要的不良反应就是用药部位的皮肤反应，以及寻找更好的促渗方法让药物更有效地透过皮肤。随着新材料、新技术、新设备的不断发展，促渗方法取得了很大的进步，在不久的将来会有更多更好的透皮制剂应用于临床，在防治疾病方面发挥更大的作用。

       参考文献：

       [1]王秀杰. 透皮给药(TDDS)产品及法规概述[J]. 海峡药学,2021,33(06):210-212.

       [2]刘孟斯,姜典卓,岳志华,周誉. 国内外透皮贴剂申报上市进展及药学研究探讨[J]. 沈阳药科大学学报,2021,38(08):866-869.

       [3]由春娜,宋宗华,张启明,李又欣,刘万卉. 透皮贴剂仿制药研发和监管考量[J]. 中国新药杂志,2020,29(24):2801-2808.

       作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。