近日，渤健公布反义寡核苷酸药物tofersen关键3期VALOR研究的顶线结果。该研究正在评估tofersen用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者。结果显示，研究没有达到主要终点（改良ALS功能评定量表[ALSFRS-R]从基线至第28周的变化），但在生物活性和临床功能的多个次要终点和探索性测定中发现了有利于tofersen的趋势。

       此外，对来自VALOR研究和其正在进行的开放标签扩展研究（OLE）的数据进行的一项预先指定的整合强化了这些发现，并表明早期启动tofersen治疗可导致SOD1-ALS患者运动功能、呼吸功能、肌力和生活质量的多个指标下降较少。VALOR研究和OLE研究中的大多数不良事件的严重程度为轻度至中度，包括给药程序疼痛、头痛、肢体疼痛、跌倒和背痛。

       ALS是一种进行性神经退行性疾病，平均生存期为3-5年。最常见的死亡原因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是一种罕见的ALS基因型，在全球约168000名患者中占比为2%。目前，还没有针对ALS的基因治疗方案。

       鉴于该领域存在的关键未满足需求，渤健将把目前正在进行的早期获药计划（EAP）资格扩展至所有SOD1-ALS患者，在当地法规允许此类计划的国家中，未来获取tofersen将会得到保障。EAP计划使患者能够在药物获得商业许可之前免费获得药物。如果tofersen清晰的前进路径没有确定，或者如果监管机构要求进行另一项对照试验，渤健可能会修改或中止EAP。

       VALOR研究和OLE研究：

       tofersen是一种反义药物，目前正在评估对SOD1-ALS的潜在治疗作用。tofersen与SOD1 mRNA结合，允许其通过RNase-H降解，以减少SOD1蛋白的合成。渤健通过与Ionis Pharma的合作开发及许可协议，获得了tofersen。目前，渤健也正在开展3期ATLAS研究，在携带SOD1基因突变、有疾病活动生物标志物证据的症状前患者中，评估tofersen延迟临床发病的能力。

       VALOR是一项为期28周的随机、双盲、安慰剂对照3期研究，旨在评估tofersen（100mg）在SOD1突变相关ALS成人患者中的疗效、安全性和耐受性、药效学和生物标志物效应。该研究中，共有108例患者被随机分组（n=72进入tofersen 100mg组，n=36进入安慰剂组）。其中60例患者符合研究方案定义的快速疾病进展富集标准，组成了主要分析人群（“快速进展”）。48名患者不符合这些预后富集标准（“缓慢进展”）。

       OLE研究是一项针对已完成VALOR研究的患者开展的3期研究。在VALOR研究中108例患者中，有95例进入OLE研究。

       顶线结果：

       VALOR研究结果显示：在主要分析（快速进展）人群中，ALSFRS-R总评分从基线至第28周变化的主要疗效终点方面没有达到统计学显著差异。在生物活性和临床功能（包括运动功能、呼吸功能和生活质量）的多个次要和探索性测量中，可以观察到有利于tofersen的趋势。

       在首 个关键次要终点：总CSF SOD1蛋白（一种靶标参与的标志物）与基线相比变化，在快速进展人群、缓慢进展人群中，tofersen组和安慰剂组观察到的差异分别为38%、26%。血浆神经丝轻链（NfL）是神经元变性的潜在标志物，在血浆神经丝轻链（NfL）基线变化的第二个关键次要终点方面：在快速进展人群、缓慢进展人群中，tofersen组和安慰剂组观察到的差异分别为67%、48%。

       在快速进展人群中，对呼吸功能（慢肺活量[SVC]；预测差异=7.9%）和肌力（手持测功机[HHD]；差异=0.02）的测量结果有利于tofersen。在多个探索性患者报告的疾病严重程度、生活质量和疲劳结果测量中观察到类似的趋势。由于28周内发生的事件数量较少，无法估计生存分析的中位事件发生时间。

       此外，随着OLE研究随访延长，早期tofersen启动治疗持续减缓整个人群临床功能指标的下降。

       在VALOR研究中，接受tofersen治疗的患者中最常见的不良事件（AE）是给药程序疼痛、头痛、肢体疼痛、跌倒和背痛。VALOR和OLE中大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。在VALOR中，18.1%接受tofersen治疗的患者、13.9%接受安慰剂治疗的患者出现严重不良事件。在tofersen组，5.6%的患者因不良事件而停止治疗。安慰剂组没有患者因不良事件而停药。在VALOR及其OLE研究中，接受tofersen治疗的患者中，有4.8%报告了严重的神经事件，包括2例脊髓炎（2.0%）。VALOR研究中，tofersen组有一例死亡报告，经确定与tofersen无关。

       参考来源：Biogen Announces Topline Results from the Tofersen Phase 3 Study and its Open-Label Extension in SOD1-ALS