最近一份L.E.K.咨询报告发现，2004年至2016年间批准的药物中，约有40%在上市前3年的销售业绩低于华尔街预期20%以上。

       FiercePharma列出了过去5年中全球上市药物销售业绩“翻车”TOP10。其中一些药物的销售数字大大低于预期，而另一些药物目前财务状况稳定，但仍经历了重大挫折，这使行业人士对其长期价值产生了疑问。

       名单上既有来自制药巨头的产品，也有来自小公司的产品，涵盖多个不同的疾病领域，包括癌症、免疫学、传染病、眼科、血液疾病、脑部疾病以及心血管和代谢疾病。而产品上市失败原因也多种多样，包括新的安全信号、产品差异化、商业报销、生产问题、关键适应症临床失败、COVID-19大流行、意外的竞争等。

       01

       Beovu——诺华

       药品名称：Beovu

       制药商：诺华

       首次批准：2019年10月，美国FDA

       适应症：湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD）

       过去的销售预期：到2021年为43.8亿美元

       2020年销售额：1.9亿美元

       当诺华Beovu治疗wet-AMD获得美国FDA批准之际，似乎对再生元超级巨星产品Eylea和罗氏Lucentis构成了巨大威胁。

       2019年10月，Beovu获得FDA批准，市场观察人士对其寄予厚望，该药价格与竞争对手持平，可每2个月或每季度给药一次。当时，华尔街分析师预计，Beovu将在2026年占据市场首位。据普遍估计，到2021年底，年销售额将达到约43.8亿美元。

       然而，较高的安全风险阻碍了该产品备受期待的商业推出。美国视网膜专家协会（ASRS）于2020年2月发出警告，Beovu发生了多例视网膜血管炎。当时ASRS确定的14例患者中，有11例严重到足以增加视力丧失的风险。

       诺华后来确认，Beovu确实具有更大的副作用风险，并要求FDA对产品标签上增加黑框警告。也正是这则黑框警告，使得Beovu在眼科市场“处于利基角落”。之后不久，COVID-19大流行席卷而来，这对诺华构成了一个特别严峻的挑战，因为医生被建议在注射Beovu后对患者进行监测。正如伯恩斯坦分析师Ronny Gal所说，这意味着“Beovu的采用已基本停止”。

       Beovu今年以来销售额仅为8700万美元，比去年同期下降16%。

       02

       Dengvaxia——赛诺菲

       药品名称：Dengvaxia

       制药商：赛诺菲

       首次批准：2015年12月，墨西哥联邦卫生风险保护委员会

       适应症：登革热

       过去的销售预测：到2020年为10亿美元

       2020年销售额：未报告

       赛诺菲花了20年时间和15亿欧元开发登革热**Dengvaxia，于2015年底开始在全球范围内获得批准，并预计其将成为畅销产品。

       然而，赛诺菲在推出Dengvaxia一年多后披露了新的安全数据，表明对于那些之前没有感染过登革热的人来说，使用该**可能会导致更严重的病例。

       这一披露极大地阻碍了Dengvaxia在全世界的商业化推出。赛诺菲公布这一令人烦恼的发现后，菲律宾政府取消了**接种计划，要求该公司退款，起诉政府官员等等。

       去年，赛诺菲没有披露Dengvaxia的销售情况。

       03

       Eucrisa——辉瑞

       药品名称：Eucrisa

       制药商：辉瑞

       首次批准：2016年12月，美国FDA

       适应症：特应性皮炎（AD）

       过去的销售预测：峰值销售20亿美元

       2020年销售额：未报告（2019年1.38亿美元）

       2016年，辉瑞斥资52亿美元收购Anacor Pharmaceuticals时，交易的核心是crisaborole，这是一种PDE4抑制剂，辉瑞称其峰值销售额可能达到或超过20亿美元。同年，该药获得FDA批准用于两岁以上患者中治疗轻度至中度特应性皮炎。

       但辉瑞显然没有准备好应对赛诺菲和再生元抗体药物Dupixent带来的竞争威胁，这是一款IL-4/13抑制剂，以亮眼数据赢得AD适应症批准，仅比Eucrisa落后3个月。

       Eucrisa的商业推出比预期慢。时任辉瑞创新健康特许经营总裁Albert Bourla向分析师解释说，商业健康计划覆盖的人群中只有大约一半的人能够轻松获得Eucrisa，不过他表示，相信该药物在峰值时可能达到20多亿美元。但在2017年全年，Eucrisa的销售额仅为6700万美元。

       事实上，市场营销挑战从那时只是开始。2018年第一季度，共有90000个Eucrisa处方，但实际销售额下降了800万美元，降至2600万美元。2019年第一季度，辉瑞处方同比增长55%，但销售额下降，出现了类似的情况。2019年全年，Eucrisa的销售额为1.38亿美元，低于前一年的1.47亿美元。因此，辉瑞在2019年第四季度发生了27亿美元的减值，主要与Eucrisa有关。

       现在，辉瑞推动Eucrisa主要销售增长的窗口正在迅速关闭。

       04

       Lartruvo——礼来

       药品名称：Lartruvo

       制药商：礼来

       首次批准：2016年10月，美国FDA

       适应症：软组织肉瘤（撤回）

       过去的销售预测：2021年达到3.74亿美元

       2020年销售额：无

       2016年礼来抗癌药Lartruvo获得批准，正赶上该公司公布了一项雄心勃勃的计划：在2014年至2023年的十年内推出20种新药。在制定新的研发蓝图时，时任首席执行官John Lechliter吹嘘公司“正处于公司140年历史上新产品发布最多的时期”。但他也指出，“鉴于科学和业务的性质，没有任何保证。”

       Lartruvo靶向PDGFRα以阻断癌症，被开发用于治疗软组织肉瘤（STS）。该药在从快速通道资格和突破性疗法认定到优先审查的整个监管过程中都得到了FDA的VIP待遇，最终在2016年10月获得加速批准。FDA强调，这是40多年来第一个一线治疗STS的新疗法。据媒体报道，华尔街分析师预测，Lartruvo在5年内年销售额可能达到3.7375亿美元。

       但这一切在2019年戛然而止，当时礼来报告称，Lartruvo在名为“ANNOUNCE”的3期验证性试验中失败。在整个STS人群或平滑肌肉瘤亚组中，与阿霉素相比，Lartruvo联合阿霉素没有显示出延长生命的益处。

       在3期试验失败后，美国FDA和欧盟EMA立即建议新患者不应启动Lartruvo治疗。2019年4月，礼来将Lartruvo撤出全球市场，并设立了患者准入计划，以确保顺利过渡。该公司还因此在2019年第一季度发生了8460万美元的减值。2019年9月，礼来向美国FDA正式请求撤回Lartruvo。该机构于2020年2月25日撤销了批准。

       05

       Nuplazid——Acadia制药公司

       药品名称：Nuplazid

       制药商：Acadia

       首次批准：2016年5月，美国FDA

       适应症：帕金森病**病

       过去的销售预测：2020年达到8.41亿美元

       2020年销售额：4.418亿美元

       由于对死亡风险增加的安全担忧，Nuplazid一直到2016年最终获得了美国FDA的批准，尽管存在担忧，但仍被分析师誉为潜在的畅销药。在Nuplazid被批准成为首 个治疗帕金森病患者幻觉和妄想的药物之后，Evaluate Pharma预测该药在2020年的销售额将达到8.41亿美元。另有几位分析师预计，Nuplazid将在5年内实现年销售突破10亿美元。但Nuplazid没有达到这一效果，2020年销售额仅4.418亿美元。该药一直受安全问题、联邦市场调查和令人惊讶的标签扩张挫折所困扰。

       首先在监管中，FDA担心服用该药物的患者死亡风险增加，最终在Nuplazid的药物标签中增加了一则黑框警告。Acadia轻视了这一风险，但Nuplazid被批准2年后，当CNN报道数百名患者在接受治疗后死亡时，这一警告再次响起。

       在临床试验中，Nuplazid面临着进一步的挫折。在作为抗**病药物的附加疗法治疗**分裂症的3期临床中没有达到目标，在作为辅助疗法治疗重度抑郁症的3期临床中也遭遇了失败。今年3月，Acadia表示，FDA发出了一封信，信中“指出了当时妨碍讨论标签和上市后要求/承诺的缺陷”。一个月后，一封完整回应函送达。

       在最近的一次会议上，美国FDA建议，旨在检测患者亚组统计显著性的其他关键性试验可能会提供一条前进的道路，但该机构仍为讨论替代途径敞开大门，Acadia首席执行官Steve Davis在8月份的一次电话会议上时这样告诉投资者。与此同时，在COVID-19流行期间，Nuplazid的销售受到了打击，医院就诊次数减少，长期护理机构的新患者人数减少。

       06

       Ocaliva——Intercept制药公司

       药品名称：Ocaliva

       制药商：Intercept

       首次批准：2016年5月，美国FDA

       适应症：原发性胆管炎

       过去的销售预测：高达86亿美元

       2020年销售额：3.13亿美元

       与本报告中的许多其他药物不同，Ocaliva（obeticholic acid）在Intercept极力追求的适应症（NASH）中没有获得FDA的批准。在2017年，FDA批准Ocaliva治疗罕见的肝 脏疾病原发性胆管炎，但Intercept尚未说服监管机构在利润更丰厚的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）市场批准该药。

       NASH是一种主要由肥胖引起的进行性脂肪肝，是Intercept公司的首要目标。分析人士认为，这一领域可能价值数百亿美元，而Intercept曾经一度是领跑者。但在过去18个月中，监管方面的挫折削弱了这些希望。

       去年夏天，在COVID-19大流行迫使美国FDA数次推迟NASH适应症审查后，该机构表示，Ocaliva的“预期益处……仍不确定”，益处不大于安全风险。遭到拒绝后，Intercept裁减了部分员工以削减成本。

       在延迟审查和最终拒绝之前，分析师认为Ocaliva可能创造至少16亿美元、最高可能达到86亿美元的峰值销售额。去年，该药仅产生了3.13亿美元的销售收入。

       Intercept早在2017年9月就向FDA提交了NASH适应症申请，此前一项3期试验表明该药物在不恶化疾病的情况下减少了肝纤维化或瘢痕形成。但在做出否定性裁决时，FDA表示，不确定减少肝纤维化会给患者带来多大好处，给Intercept泼了一头冷水。

       07

       Rubraca——Clovis Oncology

       药品名称：Rubraca

       制药商：Clovis Oncology

       首次批准：2016年12月，美国FDA

       适应症：卵巢癌和前列腺癌

       过去的销售预测：2021年达到6.63亿美元

       2020年销售额：1.645亿美元

       Rubraca是第2种进入市场的PARP抑制剂，比阿斯利康/默沙东Lynparza落后2年。Cortellis Consensus Forecast在2017年8月的一项统计显示，分析师仍预计它在2021年的销售额可能达到6.63亿美元。然而，2021年上半年，Rubraca的销售额仅为7490万美元。相比之下，Lynparza同期的销售额为11.3亿美元。

       Rubraca最初在2016年末获得FDA加速批准，治疗接受过至少2次化疗的BRCA突变卵巢癌。当时，Rubraca的三线治疗标签似乎比Lynparza四线治疗标签有优势。

       不过，在Rubraca推出后，PARP市场发展迅速，Rubraca曾经拥有的任何优势都很快被竞争对手抹去。2017年3月，Tesaro携带产品Zejula加入竞争，FDA批准该药用于维持治疗复发性卵巢癌，无论BRCA突变状态如何。Lynparza在8月份获批二线维持治疗。然而，Rubraca在维持治疗竞赛中落后了，在2018年4月才获得了FDA点头。

       由于被批准用于早期治疗，Zejula起步迅速。在上市第一个完整季度，有超过1500名患者开始接受治疗。在其上市前9个月，销售额为1.09亿美元，而Rubraca在整个一年中的销售额仅为5550万美元。

       由于进入二线维持治疗的时间较晚，且临床数据不具有竞争性，Rubraca根本无法吸引患者。然后，在2018年末，Lyparza进入对化疗有应答的BRCA突变卵巢癌患者的一线维持治疗。去年4月，Zejula紧随其后，获批卵巢癌一线维持治疗，不论BRCA突变状态如何。

       使Clovis公司营销挑战复杂化的是，阿斯利康通过延长生命的金标准数据获得了Lynparza的批准，而Rubraca仅根据单臂试验的肿瘤缓解率获得了附条件批准。正如Leerink分析师Berens当时指出，Lynparza的前列腺癌标签给Rubraca留下了“很少的商业机会”。

       08

       Steglatro——默沙东/辉瑞

       药品名称：Steglatro

       制药商：辉瑞、默沙东

       首次批准：2017年12月，美国FDA

       适应症：2型糖尿病

       过去的销售预测：2022年达到10.9亿美元

       2020年销售额：未披露

       当Steglatro被批准治疗2型糖尿病时，它进入了一个拥挤的领域，迫使其合作伙伴辉瑞和默沙东迎战一批强大的市场竞争对手。但随着糖尿病市场的迅速扩张，似乎还有足够的空间再容纳一种钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）药物。分析人士吹捧Steglatro及其联合疗法的巨大潜力：Steglujan（Steglatro与Januvia复方药）以及Segluromet（Steglatro与二甲双胍复方药）。

       在该药物获得批准后不久，科睿唯安（Clarivate）和投资者商业日报（Investors Business Daily）预测该药在2022年的销售额将达到10.9亿美元。但该药的实际销售非常微薄，辉瑞和默沙东在季度和年度报告中都没有披露。两家公司都没有回应FiercePharma对销售数据的请求。

       Steglatro一直处于劣势，因为它在强生Invokana、阿斯利康Farxiga、勃林格殷格翰/礼来Jardiance等其他SGLT2疗法之后才进入市场。2013年和2014年推出的所有这些药物都达到了重磅产品行列，2020年总的销售额达到61.5亿美元。

       Steglatro由辉瑞研发，默沙东在2013年加入了进来，试图使Staglatro在价格竞争中脱颖而出。两家公司将Steglatro及其复方产品Segluromet的标价定为每天8.94美元，而Jardiance和Farxiga的标价分别为13美元和11.57美元。但这项倡议没有产生多大效果。

       另一个复杂的因素是诺和诺德公司推出的Ozempic。销售方面，Ozempic一鸣惊人，2019年销售额达到16.4亿美元，2020年达到32.4亿美元。

       09

       Vascepa——Amarin

       药品名称：Vascepa

       制药商：Amarin

       首次批准：2012年7月，美国FDA

       适应症：高胆固醇；降低心血管风险

       过去的销售预测：2020年为15亿美元

       2020年销售额：6.14亿美元

       当Vascepa首次获得FDA批准时，ω-3脂肪酸已不再被吹捧为心脏健康的关键。Vascepa销售额每年至少增长25%。在COVID-19大流行使得医院就诊减少的情况下，Vascepa去年销售收入为6.14亿美元，与上一年相比增长了40%。

       但在2020年3月，美国内华达州的一名法官宣布保护Vascepa的关键专利无效——这是一个重大打击，因为它是Amarin的唯一产品。

       当美国心脏协会（AHA）的2项研究结果表明ω-3脂肪酸不能保护心血管健康时，Amarin面临了更多的困境，这些数据迫使对Reduce-IT试验进行重新审查。

       随着Vascepa的一系列困境，Amarin上个月将其在美国的销售人员从750人削减到300人，表示将转而专注于数字营销。Leerink分析师估计，到2023年，Vascepa的销售额可能会下降6%-22%，这取决于Amarin新战略的成功以及Vascepa在美国面临的仿制药竞争的程度。

       Amarin并没有彻底放弃Vascepa，该公司将在欧洲推出该药，并计划其他大的市场推出，包括中国和日本。欧盟在3月份批准了该药物，降低高危患者发生心血管事件的风险。Amarin管理层表示，鉴于他汀类药物的广泛使用和心脏病的高死亡率，欧洲市场可能比美国市场更大。Cantor Fitzgerald估计该药在欧洲的市场价值为11亿美元。Leerink则将欧洲、加拿大和中国视为一个总计20亿美元的机会。

       10

       Zynteglo——蓝鸟生物

       药品名称：Zynteglo

       制药商：bluebird bio

       首次批准：2019年6月，欧盟委员会

       适应症：β地中海贫血

       过去的销售预测：2024年达到18.7亿美元

       2020年销售额：无

       2019年3月，基因疗法Zynteglo赢得了欧洲药品管理局（EMA）的积极建议，用于治疗输血依赖性β地中海贫血，几个月后，欧盟委员会授予了附条件批准。鉴于β地中海贫血和镰状细胞病的市场潜力，Evaluate Pharma于2019年初将Zynteglo列为当年度最有价值上市新药之一，预计2024年销售额为18.7亿美元。

       今年2月，Zynteglo的镰状细胞病临床试验中出现了血癌病例，迫使该公司暂停在欧洲销售Zynteglo。随后，欧盟药物警戒风险评估委员会（PRAC）确定蓝鸟生物Zynteglo益处大于风险，一项内部审查认为不存在问题，使其得以在7月重新开始推广。

       然而，蓝鸟生物面临的更严重的问题来自价格的抵制。在Zynteglo推出之前，行业观察人士质疑保险公司是否会为一次性基因治疗支付高额费用，这可能会挑战现有的药品报销模式。蓝鸟生物也注意到了对价格的担忧。

       2019年初，蓝鸟生物推出了一种基于价值的支付模式，其中包括将Zynteglo的全部成本分摊5年，只有在治疗继续有效的情况下，才应支付年度付款。蓝鸟生物在欧盟为Zynteglo制定的157.5万欧元（183万美元）的标签价格让很多人感到惊讶。

       尽管蓝鸟生物对5年支付计划充满信心，但该公司仍很难说服欧洲付款人关于Zynteglo的拟议价格。今年4月，该公司表示，未能与德国当局达成报销协议，并决定从该国撤出该药物。

       此外，德国的挫折只是蓝鸟生物在欧洲报销谈判挫折的开始。几个月后，蓝鸟生物总裁Andrew Obenshain表示，公司在欧洲“站不住脚”，将离开该地区，专注于美国市场。

       参考来源：Top  10 drug launch disasters