姜黄素属于植物性多酚类化物，为橙黄色结晶性粉末，提取自姜黄属植物，如郁金（Curcuma aromatica）、姜黄（Curcuma longa）、莪术（Curcuma zedoaria）等。姜黄素具有抗氧化应激、抗炎、抗纤维化、抗肿瘤等药理作用。其中，炎症是炎症介质和转录因子相互作用的结果，姜黄素可通过抑制炎症介质和转录因子发挥生物学作用，并可协同增强糖皮质激素的作用，达到有效抗炎效果。

       1、抑制炎性介质效应

       姜黄素可抑制环氧化酶-2（COX-2）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症介质，实现抗炎作用。前列腺素在炎症反应中发挥着重要的促进作用，其生物合成的催化酶为COX，多数炎症发生发展中存在前列腺素E2合酶-1以及COX-2过表达的现象。姜黄素可抑制 PGES-1，降低 PGE2的合成，从而有效抑制炎症反应。此外，姜黄素可调控p38 MAPK 信号转导通路，抑制白介素1β 的体外诱导作用，降低 COX-2 分泌水平，实现有效抗炎。TNF-α 可上调抗凋亡蛋白（IAP1、IAP2、BclXL）的表达，诱导白介素6 以及白介素8 等炎症因子的产生，在临床多数疾病发生发展中起到促炎效应。姜黄素可抑制TNF mRNA的表达，抑制TNF蛋白表达，降低 TNF-α 的促炎作用。

       2、抑制转录因子效应

       核转录因子κB（NF-κB）为多效性转录因子，氧化应激反应以及趋化因子等可激活NF-κB，活化后的NF-κB 可诱导促进机体的炎症反应。姜黄素可调节NF-κB基因的表达，抑制其活化作用，从而起到抗炎效果。研究显示，巨噬细胞使用姜黄素进行预处理，处理之后的过氧化物酶体增生物激活受体γ（PPAR-γ）mRNA 表达水平显著上升，PPAR-γ 可对NF-κB 活性产生抑制作用。AP-1 是 c-Jun 蛋白家族以及 c-Fos 蛋白家族成员共同组成的转录因子，经信号通路活化后可调控炎症介质表达。与NF-κB抑制作用相同，姜黄素可调节AP-1基因表达，减弱AP-1活性，从而降低炎性因子的分泌释放。研究显示，姜黄素可抑制胰 腺炎模型激活蛋白-1（AP-1）与NF-κB 的活性，减少消化酶与炎性因子的释放，有效改善炎症的损伤。

       3、皮质激素协同增效

       皮质激素类药物在临床中有着广泛的应用，是慢性炎症性疾病—慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary diseasa，COPD）的常用治疗药物，但对于疾病症状皮质激素改善效果不佳。其主要制约因素为组蛋白脱乙酰基酶-2（HDAC-2）的表达欠缺。COPD等肺部疾病的发生与HDAC-2表达关联度不高，而HDAC-2是皮质激素抗炎作用的关键位点。姜黄素是多酚类化合物，可以对基质金属蛋白酶、黏附分子表达产生抑制作用。同时其可抑制磷酸化细胞外调节蛋白激酶（p-ERK）信号转导通路，调节促进人体 HDAC-2 表达，逆转 COPD患者糖皮质激素抵抗性，优化皮质激素类药物的临床疗效，充分发挥出药物的抗炎作用。

       临床应用中，姜黄素强大的抗炎活性被广泛应用于各种炎症相关性疾病的治疗中，如糖尿病肾病、阿尔茨海默病、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、结肠炎等。

       1、对糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的抗炎作用

       DN 是糖尿病的并发症之一，其发病机制复杂，涉及炎症、氧化应激、肾功能损伤、肾间质纤维化等。炎症细胞因子在DN 的发生发展中起着关键作用，是 DN 的主要发病机制之一。研究发现，姜黄素对 DN炎症有抑制作用。姜黄素处理高糖水平HK-2 细胞后，NLRP3的表达降低，caspase-1 和IL-1β 的激活明显受到抑制，提示姜黄素可以通过抑制 NLRP3 炎症小体的激活来抑制 DN 的进展 。

       研究发现，姜黄素可以通过上调 miaR-146a mRNA 的表达，靶向调控 Traf6 抑制 NF-κB 介导的促炎因子TNF-α 和 IL-1β 等基因 mRNA 表达。有学者发现姜黄素衍生物 C66 可减少高糖刺激下 TNF-α 的产生，抑制高糖诱导所致的 IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-12 表达增加，抑制 JNK/NF-κB信号通路的激活，从而预防DN的发生进展。此外，姜黄素衍生物 C66 还能使促炎因子ICAM-1、VCAM-1、MCP-1 的表达下降，以此发挥其对肾 脏的保护作用。

       2、对阿尔茨海默病（AD）的抗炎作用

       AD 是一种进行性神经退行性病变。姜黄素在神经系统具有抗氧化、抗炎等作用，对 AD 的治疗及预防发挥了一定作用。研究表明，姜黄素可通过抑制核因子（NF）-κB 信号通路减少BV2 细胞和 GFAP 的活化，减少细胞因子的产生，由此改善胶质细胞介导的炎症。研究发现，姜黄素可通过 DNA 甲基化途径上调 NEP，从而抑制 NEP 介导的 AKT/NF-κB信号通路活性，下调通路下游炎症相关基因 iNOS、COX-2 的蛋白水平，从而减轻 AD 的炎症反应。研究证实姜黄素也可以通过抑制 TLR4/NF-κB信号通路的表达来降低 TNF-α、IL-6 和 NO的含量。

       3、对类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的抗炎作用

       RA 是一种慢性自身免疫疾病。研究表明，姜黄素抑制了mTOR通路，进而抑制了RA大鼠血清和滑膜中 TNF-α 的产生。姜黄素可以降低 RA大鼠 IL-6、IL-7 的水平，通过激活自噬和抑制 NF-κB 信号通路抑制IL-1β 诱导的软骨细胞凋亡，从而起到抗炎、保护类风湿关节炎的作用。研究发现，体内姜黄素可以减轻大鼠关节肿胀程度，体外姜黄素可以抑制 LPS 诱导的炎症 RAW264.7 细胞中 IκB-α 的降解，减少COX-2的生成。

       4、对非酒精性脂肪肝的抗炎作用

       非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种获得性代谢应激性肝损伤。其类型多样，临床表现也不相同。姜黄素可以通过其抗炎作用起到对 NAFLD的保护作用。研究发现，在 NASH模型的小鼠中，姜黄素可以显著降低干扰素γ（IFN-γ）、IL-1β 诱导蛋白等促炎因子和氧化应激的表达，以及 TLR4 和 NF-κB 的转录表达。说明姜黄素可通过抑制 HMGB1-NF-κB 的转录，阻滞NASH 进程。建立 NAFLD 细胞模型，给予姜黄素治疗，通过检测相关指标发现，经姜黄素干预后，HepG2 细胞上清液 TNF-α、IL-6 水平明显降低，且 NF-κB 和 Caspase-3/9 蛋白表达降低。提示姜黄素可以通过其抗炎作用保护 NAFLD。

       5、对脉粥样硬化（AS）的抗炎作用

       AS 是一种缓慢进行性疾病。研究表明，其特征是动脉慢性炎症。通过建立AS 家兔模型，造成了家兔 AS 炎症不稳定，进行相关炎性因子检测，发现其释放了大量炎性因子，hs-CRP、IL-6、TNF-α 等均显著升高，而姜黄素治疗组上述指标明显降低，说明姜黄素起到了显著抗炎作用。通过复制大鼠 AS 模型检测与动脉粥样硬化炎症及脂质代谢相关的炎症因子 PI3K/AKt 信号通路蛋白的表达量。结果表明，姜黄素可以使 PI3K/AKt 基因及其蛋白的表达明显下降，并可能经由此通路调节炎性因子的凋亡，明显降低血清 TC、TG、LDL 水平及抑制大鼠模型主动脉炎性因子 IL-6、TNF-α 的生成，降低脂质成分的堆积及减少主动脉炎性浸润。

       6、姜黄素对结肠炎的抗炎作用

       结肠炎是指各种原因引起的结肠炎症性病变。当促炎因子与抑炎因子平衡被打破，可造成炎性损伤。姜黄素抗炎作用可用于治疗结肠炎的炎性损伤。有学者研究发现，调节促炎因子和抑炎因子间的平衡可缓解其黏膜损伤。通过复制实验性小鼠溃疡性结肠炎模型，给予姜黄素治疗，经治疗后，结肠组织中的 GM-CSF、IL-2、IL-12P40、和 IL-21 的表达均明显降低，而 IL-4、IL-15 表达水平均明显升高。说明姜黄素可以通过调控这些因子从而维持促炎因子和抑炎因子间的平衡，达到治疗结肠炎的目的。

       姜黄素作为传统中草药的主要成分，在临床上具有更好的发展前景。近年来，姜黄素在临床抗炎中的应用受到国内外许多学者的重视。尽管姜黄素在炎症性疾病中的治疗作用研究日益丰富，通过其抗炎作用抑制了上述疾病发展中炎症因子的活性及促炎因子的表达。但目前的研究也仅仅局限于姜黄素抑制各类信号通路，改善蛋白表达、减轻炎症反应，进而降低 TNF-α、IL-1β 等炎性因子等，而缺少姜黄素通过其他途径发挥其抗炎作用的研究。所以，姜黄素在炎症性疾病中的研究仍需加快研究步伐。

       参考文献

       [1]孙艺洋,彭子熠,赵雨鑫,孔凡博,王慧.姜黄素抗炎作用在疾病治疗中的研究进展[J].中国医学创新,2021,18(27):181-184.

       [2]石颖,李淑萍.姜黄素临床治疗研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2019,21(06):175-178.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证