天境生物与韩国ABL Bio在2021年癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布了双方合作开发的肿瘤靶向的4-1BB双特异性抗体管线的临床前研究数据。新的数据显示，TJ-CD4B/ABL111和TJ-L14B/ABL503均具有独特的4-1BB结合表位和作用机理，具有降低全身免疫反应风险和持久的抗肿瘤疗效的优势。

       激活4-1BB共刺激信号，是肿瘤免疫治疗的一种前沿抗体疗法。目前，由天境生物和ABL Bio共同开发的两款肿瘤靶向的4-1BB双抗产品TJ-CD4B/ABL111和TJ-L14B/ABL503均已在美国开展1期临床研究。

       TJ-CD4B/ABL111是一款同时靶向在多癌种特别是胃癌和胰 腺癌中高度特异表达的肿瘤抗原密蛋白18剪切体2（Claudin 18.2）和T细胞共刺激分子4-1BB的创新双特异性抗体。TJ-CD4B独特的4-1BB结合表位，使其仅在与Claudin 18.2结合时才会激活T细胞。这一特性能避免因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞所引起的肝**并降低全身免疫反应风险。

       TJ-L14B/ABL503是一款基于PD-L1的高度差异化双特异性抗体，通过阻断PD-L1信号并刺激4-1BB信号，激活T细胞产生抗肿瘤协同作用，从而将免疫应答弱的“冷”肿瘤转化成为对PD-(L)1治疗敏感的“热”肿瘤。该双抗开发于ABL Bio的“Grabody-T”抗体工程技术平台，使其仅在肿瘤细胞表达PD-L1时才激活4-1BB，能够显著降低脱靶效应。临床前研究表明，相较于PD-L1抗体或4-1BB抗体单药或联合治疗，TJ-L14B/ABL503作为双抗药物展现出了更优异的抗肿瘤活性。

       此次公布的临床前研究数据亮点包括：

       TJ-CD4B/ABL111

       壁报标题（编号#702）：TJ-CD4B (ABL111), a Claudin18.2-targeted 4-1BB tumor engager induces potent tumor-dependent immune response without dose-limiting toxicity in preclinical studies

       临床前研究证实了TJ-CD4B在动物模型和细胞培养实验中独特的药效学数据和安全性特征。数据分析发现：

• TJ-CD4B具有强大的抗肿瘤活性和持久的抗肿瘤免疫力；进一步的分析表明，TJ-CD4B显著增加肿瘤微环境中细胞**T淋巴细胞的数量以及外周血中记忆性T细胞的数量。
• 高通量基因表达分析显示，TJ-CD4B 显著上调一系列促炎因子的表达和γ-干扰素相关的下游基因的表达。
• TJ-CD4B在非人灵长类动物实验中显示其具有良好的安全性，在高达100mg/kg的剂量下不会过度激活T细胞而引起全身免疫反应或肝**。

       TJ-L14B/ABL503

       壁报标题（编号#892）：ABL503 (TJ-L14B), PD-L1x4-1BB bispecific antibody induces superior anti-tumor activity by PD-L1-dependent 4-1BB activation with the increase of 4-1BB+CD8+ T cells in tumor microenvironment

       临床前研究数据证实了TJ-L14B独特的作用机理及其针对PD-(L)1疗法耐药的治疗潜力。数据分析发现：

• TJ-L14B的活性依赖于肿瘤表面和免疫细胞表面PD-L1的表达水平；尤其在PD-L1高表达的肿瘤微环境中，观察到TJ-L14B 强效的抗肿瘤活性。另一方面，细胞因子释放实验证明，TJ-L14B并不引起广泛的细胞因子释放，减少肝毒风险。
• TJ-L14B的体内疗效也在PD-L1表达水平不同的动物模型实验中得到证实。即便在PD-L1低表达的情况下，TJ-L14B仍能激活瘤内杀伤性T细胞，并产生优于阿替利珠单抗的抗肿瘤疗效。
• 体外类器官实验中表明，即使在阿替利珠单抗无应答的病人标本中，TJ-L14B仍能激发免疫活性，提示了TJ-L14B对于PD-L1耐药病人的治疗潜力。
• 动物模型实验评估了TJ-L14B诱导的药效学变化：在肿瘤微环境观察到4-1BB+细胞、CD8+T细胞和效应记忆T细胞的增加，并在血清中观察到MIG/CXCL9、MIP-1b/CCL4和s4-1BB，这些指标有望在临床试验中用作TJ-L14B的药效学生物标记物。