雷公藤红素是一种天然的木栓烷型五环三萜，为卫矛科植物雷公藤( Tripterygium wilfordii Hook.F.) 的有效活性成分之一，具有多种药理活性，是目前广受关注的热点天然产物。2007 年被国际顶级期刊《Cell》杂志列为最有可能发展为药物的5种天然产物之一。其中，2015 年哈佛大学 Umut Ozcan 团队《Cell》报道研究发现雷公藤红素可以通过提升瘦素的敏感性，降低进食量，显著降低肥胖老鼠的体重，成为极具潜力的减肥新药，使其备受关注。另外雷公藤红素还具有抗类风湿性关节炎、抗肿瘤、抗氧化、神经元保护、降血糖等药理活性。

       雷公藤红素的药理作用

       1、抗炎及免疫抑制作用

       大量研究发现，雷公藤红素具有良好的抗炎及免疫抑制作用，可用于治疗多种炎症及免性疾病，如哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病和系统性红斑狼疮等。雷公藤红素主要通过抑制多种促炎细胞因子的产生来发挥对多种炎症的治疗作用，如肿瘤坏死因子-α( TNF-α) 、白细胞介素-2 ( IL-2)、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、γ-干扰素 ( IFN-γ) 、一氧化氮合酶( NOS) 、环氧合酶( COX-1、COX-2) 、核因子 kappa B ( NF-κB ) 和黏附分子等。研究发现，雷公藤红素能显著抑制CFA 大鼠背根神经节中 COX-2 蛋白的表达，并下调 IL-6、IL-17、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1( MCP-1) 和胶质纤维酸性蛋白( GFAP) 的表达水平， 从而减轻炎症。雷公藤红素可以调控p-p38 MAPK 的表达，从而降低 IL-1β、TNF-α、IL-10、转化生长因子-β( TGF-β)、人巨噬细胞炎性蛋白-2( MIP-2) 以及凝集素养氧化性低密度脂蛋白受体-1( LOX-1) 的表达水平，进而改善小鼠的烟曲霉性角膜炎。雷公藤红素还可以通过抑制NLRP3炎症通路的表达以及脂多糖( LPS) /ATP诱导巨噬细胞中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1( caspase-1) 的裂解来降低 IL-1β 和 IL-18 的分泌。此外，雷公藤红素还可以促进核受体Nur77 从细胞核迁移至线粒体，在线粒体中被肿瘤坏死因子受体相关因子2( TRAF2) 泛素化，泛素化的 Nur77 与 p62 /SQSTM1 相互作用， 导致功能失调的线粒体自噬并缓解炎症。雷公藤红素还可通过调节核因子 kappa B( NF-κB) 、丝裂原活化蛋白激酶( MAPK) 、PI3KAkt-Mtor、Ednrb /Kng1、NLRP3、AMPK-SIRT3、AA、Ca2+等多种信号通路和诱导不同反应发挥对多种炎症和自身免疫性疾病的治疗作用。

       2、抗肥胖作用

       研究表明，雷公藤红素能够通过改善脂质代谢以及提高瘦素敏感性来有效地抑制体重并减轻高脂介导的心血管损伤。雷公藤红素可促进各种脂质的代谢(如溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺) 同时可以改善高脂血症中脂质合成和分解代谢相关基因的表达，如溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1( Lpcat1) 、磷脂酶 D1( Pld1) 、鞘磷脂磷酸二酯酶3( Smpd3) 、丝氨酸棕榈酰转移酶 2 ( Sptc2) 。雷公藤红素还可以通过抑制甘丙肽诱导的脂肪摄入和激活 PGC-1α /GLUT4 介导的葡萄糖消耗来预防肥胖。研究发现，雷公藤红素通过增加瘦素敏感性抑制食物摄入，阻止能量消耗，可导致高瘦素饮食诱导肥胖(DIO) 的小鼠体重减轻高达45%，但对瘦素缺乏( ob/ob ) 及瘦素受体缺乏( db/db) 的小鼠模型无效。这表明雷公藤红素是一种瘦素敏感剂，对治疗肥胖具有一定的潜力。2019年 Ozcan 团队进一步发现，雷公藤红素抗肥胖的作用是通过白介素1受体1( IL1R1) 介导的。只有IL1R1 功能正常时，瘦素才会发挥作用，若 IL1R1缺失，雷公藤红素在小鼠身上表现出的体重减轻、

       抗糖尿病、脂肪肝减轻等效果则会完全丧失。最近发表于《JCI Insight》上的一篇文章发现，雷公藤红素还可改善新陈代谢，可能有助于改善糖尿病等肥胖患者的葡萄糖代谢。雷公藤红素通过一类叫POMC的神经元来发挥作用，这类神经元与食欲降低、血糖水平降低有关，它需要这类神经元中一种叫做 PERK 的蛋白质来增加瘦素敏感性并改善肥胖小鼠的能量平衡。

       3、神经保护作用

       雷公藤红素具有治疗阿尔兹海默症( AD ) 、帕金森病( PD) 、肌萎缩性侧索硬化症( ALS) 及亨廷顿氏病( HD) 等神经退行性疾病的作用。研究显示，雷公藤红素可通过诱导和调节大脑皮层神经胶质细胞中热休克蛋白( Hsp27、Hsp32) 的活性及增加神经元中 Hsp70 的表达来发挥神经保护作用。此外，雷公藤红素与热休克蛋白诱导剂arimoclomol 联用可增强对 Hsp 的诱导水平，同时调节与神经退行性疾病相关的蛋白质错误折叠、蛋白聚集、炎症、氧化应激以及突触功能障碍。雷公藤红素还可以通过 MAPK 和 NF-κB 信号通路抑制炎症反应来发挥神经保护作用。有研究显示，雷公藤红素可以诱导多巴胺能神经元内 HSP70的表达，抑制肿瘤坏死因子TNF-α、核转录因子NF-κB 的表达以及星形胶质细胞的增生，防护由MOTP 和3-硝基诱导的神经**，从而达到治疗PD 和 HD 的目的。此外，雷公藤红素可通过靶向 JNK 和 PTEN-Akt /mTOR信号通路来预防镉诱导的神经元细胞死亡，从而发挥神经保护作用。基于对神经退行性疾病的治疗作用，雷公藤红素有望被开发成神经保护剂。

       4、抗肿瘤作用

       研究表明，雷公藤红素对肺癌( A549)、胃癌( AGS)、肝癌( BEL-7402)、乳腺癌( MCF-7)、宫颈癌( HeLa)、卵巢癌( SKOV-3、OVCAR3)、神经胶质瘤( SH-SY5Y)、黑素瘤等多种肿瘤细胞均有良好的抑制作用。雷公藤红素的抗肿瘤机制主要包括抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞调亡、抑制肿瘤细胞迁移和抑制肿瘤血管生成。研究发现，雷公藤红素可以抑制转化生长因子激酶1( tak1) 和 IκBα 激酶的激活，从而抑制 IκBα 的磷酸化及降解，并抑制 p65 蛋白的核迁移及磷酸化，进而抑制 NF-κB 的活性及 NF-κB 诱导的基因表达，达到抑制肿瘤细胞增殖和促进凋亡的作用。众多研究表明，雷公藤红素主要通过抑制NF-κB 信号通路来抑制肿瘤细胞侵袭和转移。雷公藤红素能够抑制 NF-κB信号通路介导的IκBα磷酸化以及p65、MMP-9 的表达，从而抑制 SKOV-3 和 OVCAR-3细胞的迁移和侵袭。雷公藤红素还可以通过抑制NF-κB 的激活和下游基因产物 CXCR4 和MMP-9的表达来抑制细胞的侵袭和迁移。在常氧和缺氧条件下，雷公藤红素可降低核 HIF-1α 蛋白 mRNA 水平，抑制缺氧诱导的核 HIF-1α 蛋白的积聚和 VEGF 的活化。研究发现，雷公藤红素可通过抑制靶向 ATK/mTOR/P70S6K 信号通路，抑制内皮细胞中VEGF触发的血管内皮生长因子受体 2(VEGFR2) 的激活，使细胞对血管内皮增长因子的敏感度下降，从而降低血管通透性， 减少内皮细胞的迁移和增殖，发挥抑制肿瘤细胞生长和血管生成的作用。

       虽然众多研究证明雷公藤红素具有广泛的药理作用，但是由于雷公藤红素水溶性较差，在体内的利用度相对较低，因此在提高剂量的时会产生一些不良副作用，如肝**、心脏**等。不过由于其非常显著的减肥效果，使得科学家决心将其开发成安全的减肥药，在保证其抗肥胖活性的同时又能降低其**，科学家做了很多改良，如利用纳米系统给药，结构修饰等都取得了非常好的效果。尽管雷公藤红素对人体临床的副作用和安全性申请仍待评估，自从Umut Ozcan小组确定雷公藤红素作为瘦素增敏剂发挥惊人的减肥效果后，他们致力于开发雷公藤红素作为治疗肥胖的候选药物，于是开展了临床项目ERX-1000（雷公藤红素或其衍生品），在一个为期四周的疗程里，初步的临床数据显示了剂量反应的体重下降，证实了ERX-1000在肥胖人群中的疗效，目前一期临床试验还在进行中。

       参考文献

       [1]梁柳春,杨亚玺,郭夫江.雷公藤红素药理作用及结构修饰研究进展[J].中国药物化学杂志,2020,30(10):622-635.

       [1]陈海兰,许少华,徐伟,沙玫.雷公藤红素药理活性与结构修饰研究进展[J].药学研究,2020,39(12):722-732.

       [3]Cell, Liu et al. "Treatment of Obesity with Celastrol" dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.011

       [4]Zhenyan He et al, PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.145306

       [5]ERX Pharmaceuticals Inc., ERX-1000 preliminary clinical results, 2021. https://www.erxpharmaceuticals.com/research-development/erx-1000-for-obesity/. Accessed 6 March 2021.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证