Take-home major points

       1.大分子从注射换口服的目的是为了提高病人用药的依从性，所以，为了维持依从性，口服技术必须尽可能的简单和无创。

       2.大分子口服技术绝大多数目的是为了递送药物至系统循环，这个过程是逆自然的，因为肠道环境生物学进化和功能的本质是减慢吸收、降解外来分子。所以，口服递送技术一般围绕着下面几个方向去解决问题:a.抑制肠道降解酶；b.提高跨细胞通透率；c.提高细胞间隙通透率；d.利用细胞转运体、前药设计、融合蛋白等。

       3.上面每个技术都只解决或缓减其中一个或局部问题，所以总体的口服递送效果还远未理想。相关的口服产品，一般都有两个问题:低生物利用度、吸收的高变异性。

       4.所以，我们需要能够协同解决这些问题的技术，最终目的是开发满足临床价值（有效性和安全性）和商业价值（经济成本可行性）要求的大分子口服产品。

       药物递送是嫁接药物发现和开发之间的桥梁，最终帮助实现药物在真实世界中病人和医护人员的使用价值。口服给药，因其简单性和便利性，依旧是最广泛的方法。但是肠道自然功能是降解和吸收所需营养物质，降解和排除有毒物质，排泄废物；这些过程实现是基于肠道不同位置的pH 变化，各种降解酶的活性，以及细胞膜具选择性的通透性等特性。最近的综述描述了这些生物学壁垒和相关的递送技术 (Drucker 2020；Brayden et al. 2020；Brown et al. 2019；Twarog et al. 2019)。

       口服大分子制剂技术壁垒高，开发难度大

       这些技术大体可分为三大类：1、增强通透率；2、药物修饰；3、机械运输。

       1 增强通透性

       通透性增强剂通常为小分子。其中一类增强剂可以瞬间、可逆地打开生物膜通道，进行跨膜或细胞间隙运输。一个典型的例子是Emisphere（现已被诺和诺德收购）的Eligen® 平台。Eligen®是一系列的帮助跨膜运输的小分子，其中几个已经在临床上进行评估。比如，SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino] caprylate), 其功能之包括周围形成较为碱性的环境，抑制胃液中的酸性蛋白酶，以及增强膜的通透性。用此技术，至今为止监管部门批准和商业化了两个产品，口服维生素B12和口服司美格鲁肽(诺和诺德)。另外还有，EnteraBio 公司利用SNAC 和蛋白酶抑制剂的口服甲状旁腺激素（PTH）项目在二期临床试验中 。

       第二种方法是瞬间打开细胞之间的紧密连接。比如，Merrion GIPET®技术平台利用十个线性碳原子的脂肪链 作为增强剂。其脂肪链作用机理还有待进一步完善，至今也尚无产品上市或者进入关键性临床试验。诺和诺德曾经引入GIPET 技术开发口服胰岛素，后来临床虽然显示和注射制剂相当的降糖效果，但因其口服生物利用度低（小于1%），不能支持商业化而终止（来自诺和诺德官方新闻）。

       另一延伸技术是Chiasma （现Amryt Pharm）TPE® 平台，其利用八个线性碳原子的脂肪链，开发和上市了口服奥曲肽。

       PODTM 是Oramed 技术平台，其利用螯合剂EDTA打开紧密连接进行药物运输，同时辅以蛋白酶抑制剂减缓肠道的降解。现其口服胰岛素项目进入临床三期。

       Peptelligence®是Enteris BioPharma 开发的利用胆汁盐牛磺脱氧胆酸盐打开紧密连接进行药物运输的技术平台，相关项目正在在临床试验中。

       其他一些例子包括粘液穿透剂，离子液体等，集中在比较早期的探索性阶段。

       2 药物修饰

       药物修饰是在药物上共价性地链接一个功能团帮助吸收。修饰药物（或叫前药）被吸收后，在生理环境下恢复为原药分子（至少大部分）。Biocon 开发了胰岛素的前药Tregopil， 曾经在临床上进行评估。

       另一方法是利用病原体微生物跨膜的特性，药物链接在去除**的病原体跨膜结构上，形成融合分子。Applied Molecular Transport (AMT) 在开发这类技术，现在临床上评估相关候选药物。

       3 机械系统

       这些基于机械系统的平台包括肠道贴片（Banerjee et al., 2017），肠道微针（Abramson et al., 2021）等。现还在探索性的阶段，其实用性、安全性等有待观察。

       来源：基于Rybelsus (oral semaglutide) FDA 审评文件

       大分子口服的探索和开发，几十年来一直是起起落落，各种技术也层出不穷，但是大部分无疾而终。迄今，最为成功的是基于Eligen®平台的口服司美格鲁肽（Rybelsus），其证明了多肽产品开发的可行性， 实现了从零到一的突破。Rybelsus 2019年上市，2021年前3个季度在美国即达近5亿美金的销售，预计第2024年可达30亿美金。Emisphere 及Eligen 平台于2020年被Novo Nordisk 以总值16亿美金收购。Rybelsus进一步开展在肥胖、非酒精性肝硬化、阿尔茨海默等慢性疾病的临床试验。但是，司美格鲁肽的口服生物利用度非常低（大约0.4-1%），吸收/药物动力学的变异性极其高（单剂量大于100% coefficient of variation），其成功部分原因是基于药物半衰期长，所以稳态后的药物动力学的变异性降低。但产品还是存在因吸收随机性而发生超或亚治疗效果的潜在风险。还有，因为低生物利用度，产品的多肽原料成为主要成本，短时间内高成本无法显著下降，造成相关疾病社会经济的较大负担。

       另外一个获批上市的是2020 年Chiasma的口服奥曲肽。其基于C8的TPE®平台，通过肠溶包衣递送至小肠溶解、吸收。机理被认为是增加紧密连接的通透性。相 对一个月注射一次的长效somatostastin，每日口服奥曲肽的临床优势可能不是非常明显，所以对于全球50亿美金的肢端肥大症市场，其190万美金的2021 Q1销售，显得微不足道。另外，其口服生物利用度也只有0.7%。

       包括Novo Nordisk临床二期放弃的口服胰岛素（其生物利用度大概只有1%），Emisphere 临床三期失败的口服肝素（未达到优效性终点，其生物利用度大约1-5% 左右），等等，所有口服技术都未在临床上突破低生物利用度这个难点。最新研究性质的，基于机械系统的SOMA/LUMI 虽然在临床前的动物模型上显示如高达80%的生物利用度，但其实用性还有待验证，包括安全性，生产和成本可行性等。递送技术的研发，需要业界的耐心、投入、 人才和技术的沉淀。递送技术在新冠mRNA**上表现得淋漓尽致。然而，RNA的递送，从研究到产业应用的突破，也经历了长时间的质疑和坚持（注; RNA 细胞递送原理上也是如何进行保护和跨膜运输，和大分子口服递送是类似科学思维和方法）。同样，从Eligen®平台的研发至口服司美格鲁肽的成功，也经历了20余年。药物递送，不仅仅是单一技术问题，也是产业链的系统问题，涉及基础科学的支持、技术的突破、临床需求的更新换代、研究和产业人才的培养和积累等。

       中国产业近年对高端制剂也开始逐渐重视。在大分子口服技术上，不少公司开始引进或开发不同技术和项目。广州大洲生物引进了全球在此领域的领军人物——Steve Dinh （丁明） 博士。丁博士是药物递送领域的产业界代表人物，曾任Emisphere副总裁/首席技术官10年间， 领导建立了包括 Eligen®在内的大分子注射转口服技术平台，将12个管线产品推进至临床阶段，60余个临床前评估项目，建立/申请200多个相关专利。大洲生物团队经过一年时间的耕耘，开发建立了具完全自主知识产权的MO-PION 技术平台，其定位于尽可能系统性地解决口服大分子遇到的主要问题，来增强口服大分子生物利用度和降低吸收的变异性。该技术平台在临床前的大动物模型上，用几种不同类别的大分子，已显示显著提高的生物利用度和较低的变异性。也正在进行和监管部门交流临床和注册路径，准备开展临床试验。同时，相关的专利也在有系统和层次地进行布局。

       口服大分子技术的主要研发进展

       References：

       1.Alex Abramson, et al.. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors. Nat. Biotechnol., 2021, online ahead of print.

       2.Amrita Banerjee, et al.. Intestinal patch systems for oral drug delivery. Curr. Opin. Pharmacol., 2017, 36,58-65.

       3.Caroline Twarog, et al.. Intestinal permeation enhancers for oral delivery of macromolecules: A comparison between salcaprozate sodium (SNAC) and sodium caprate (C10). Pharmaceutics, 2019, 11(2):78.

       4.Daniel J Drucker. Advances in oral peptide therapeutics. Nat. Rev. Drug Discov., 2020, 19(4):277-289.

       5.D J Brayden, et al.. Systemic delivery of peptides by the oral route: Formulation and medicinal chemistry approaches. Adv. Drug Deliv. Rev., 2020, 157:2-36.

       6.Tyler D. Brown, et al.. Materials for oral delivery of proteins and peptides. Nat. Rev. Mater., 2019, 5, 127-148.

       Acknowledgements

       感谢大洲生物首席科学家Steven Dinh对本文的指导和修改意见。

       Steve Dinh博士毕业于麻省理工学院，取得Sc.D学位，曾任美国众多医药研发公司的高管，包括CutisPharm的执行副总裁、Noven Pharmaceuticals的首席科学家、Emisphere Technologies的副总裁等，是全球透皮技术和产业化、以及注射转口服（大分子）制剂技术的领军人物。曾领导研发并成功完成5个透皮产品的新药NDA和2个仿制药ANDA。

       后续Steven Dinh博士也会在药渡平台跟大家分享更多专业知识，敬请期待。

       药渡咨询赵琨团队介绍

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