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金笔奖 | 重组人生长激素给药系统的研究进展

https://www.cphi.cn   2021-11-26 10:12 来源:CPhI制药在线 作者:沙罗

人生长激素(hGH)是由脑垂体前叶中的生长激素细胞合成、存储和分泌的一种肽类激素,主要生理功能为促进身体各组织、器官及骨骼中受体细胞的蛋白质合成和脂肪分解,从而调节机体代谢和生长发育,是人体内最重要的促进生长的激素。

       金笔奖

       人生长激素(hGH)是由脑垂体前叶中的生长激素细胞合成、存储和分泌的一种肽类激素,主要生理功能为促进身体各组织、器官及骨骼中受体细胞的蛋白质合成和脂肪分解,从而调节机体代谢和生长发育,是人体内最重要的促进生长的激素。20世纪80年代末期,研究者们利用基因重组技术,获得了氨基酸序列及组成与天然人生长激素完全相同的重组人生长激素(rhGH),逐渐成为治疗各种生长激素缺乏症及并发症的首选药物。

       作为一种多肽分子,rhGH存在稳定性差、易失活或分解、体内半衰期短等问题。目前临床使用的rhGH冻干粉针制剂或水针制剂均需长期频繁皮下或肌肉注射给药,注射部位常出现疼痛红肿、皮下硬结和脂肪萎缩等副作用。在制剂生产和运输过程中,rhGH分子也容易受不当干燥方式和路途颠簸等因素的影响而失去药物活性。因此,开发新型rhGH给药系统有着极其重要的研究意义和临床价值。

       目前新型rhGH给药系统研究主要集中在两个方向:①通过对rhGH进行化学修饰、构建融合蛋白、构建rhGH缓释微球给药系统等方法,延长rhGH体内半衰期,实现长效治疗,降低注射频率;②开发rhGH新型给药方式以避免注射,主要包括经皮给药、肺部给药和鼻腔黏膜给药。

       1. rhGH长效制剂

       1.1 化学修饰

       对rhGH进行化学修饰,增加其分子量、表观尺寸等理化性质,可以降低rhGH的肾 脏清除率,延长其体内半衰期,实现长效治疗。目前,研究最多的是利用聚乙二醇(PEG)及其衍生物通过共价键方式对rhGH进行结构修饰。这是由于PEG是一种具有生物惰性且无免疫原性的线性大分子聚合物,对rhGH进行PEG化修饰,可以避免rhGH被网状内皮系统摄取,并且其经肾 脏过滤后,清除率较低。

       金赛增:金赛增是我国长春金赛药业研发的PEG化rhGH长效制剂,为rhGH与分支型PEG组成的共价偶联物。在I期临床试验中,患有GHD的儿童单次给药后,IGF-Ⅰ水平升高并能持续一周,与每日持续注射rhGH没有显著差异。在对健康成人进行单剂量给药的耐受性试验和药代动力学试验中,在测试的所有剂量水平下,受试者均表现出良好的耐受性,并具有更长的半衰期和较低的血浆清除率,且无明显的rhGH蓄积。金赛增于2014年被原国家食品药品监督管理总局批准上市,成为全球首支上市的PEG化学修饰的长效rhGH注射液。

       PEG化修饰rhGH技术已经较为成熟,但仍然存在一些问题。例如,对rhGH进行PEG修饰时,可被修饰的位点较多,从而增大了纯化难度,增加了生产成本;PEG化修饰在延长rhGH体内作用时间的同时会阻碍其与受体的结合,使rhGH活性降低。

       1.2 融合蛋白

       通过基因工程等技术,选用半衰期较长、分子量较大的蛋白分子为载体与rhGH构建具有双重功能的融合蛋白,可以减少rhGH与受体的结合数量,降低受体介导的清除效应。国内外多家制药公司对rhGH融合蛋白开展了研发,包括将rhGH与白蛋白、免疫球蛋白片段、GH受体的细胞外GH结合蛋白片段、人绒毛膜促性腺激素C端肽等融合,

       Sogroya:诺和诺德的Sogroya是FDA批准的首 个新型的长效rhGH制剂。Sogroya由天然hGH修饰具有非共价白蛋白结合特性的脂肪酸部分的侧链,能够可逆地、广泛地与内源性循环白蛋白结合,延迟rhGH的消除效应,从而延长作用时间。FDA于2020年9月批准其用于成人生长激素缺乏症(AGHD)。2020年10月在中国获批IND,受理号为CXSL2000184、CXSL2000185。

       融合蛋白在保留治疗性蛋白生物活性的同时也具有一些抗体的性质,rhGH融合的蛋白片段是否会导致一些尚未发现的细胞**等副作用仍需要进行长期监测。除此之外,融合蛋白表达量低、分离纯化复杂、价格高昂等问题也限制着其进一步发展。

       1.3 缓释微球

       将蛋白类药物吸附或分散在可生物降解的高分子材料中,制备成粒径为1~300μm的球状微粒,在体液的溶蚀作用和药物浓差推动作用下,可以实现蛋白类药物的缓慢释放。目前已研究报道的rhGH缓释微球主要以乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、透明质酸(HA)等高分子作为微球骨架材料。

       Nutropin Depot是由美国Genentech公司开发的第一个PLGA缓释微球为载体的rhGH长效制剂,于1999年获FDA批准。可实现一个月的持续释放。但是Nutropin Depot不良反应为注射后疼痛,注射部位产生结节和红斑。并且后续研究发现存在感染和蛋白质降解等问题,该产品于2004年退市。

       Declage(成人)/Eutropin Plus(儿童)是LG公司推出的以HA缓释微球为载体的rhGH长效制剂,分别在2007、2009年上市,用于儿童生长激素缺乏症(PGHD)、Turner 综合征(TS)、宫内发育迟缓(IUGR)、特发性矮小(ISS)、Prader-Willi综合征(PWS)、儿童肾功能衰竭,在中国获批适应证为PGHD、AGHD和TS。

       2. 非注射给药途径

       目前,研究最多的新型给药途径主要包括经皮给药、肺部给药和鼻腔黏膜给药。

       经皮给药:经皮给药具有方便安全、可控释药、血药浓度稳定等特点,在药物递送领域具有显著优势和应用潜力。蛋白类药物由于具有相 对较大的分子尺寸,很难直接跨过皮肤角质层屏障而被吸收,为了解决这一问题,研究者们开发了包括使用微针技术、离子导入、吸收促透剂和超声导入等各种经皮给药促透技术,促进蛋白类药物的经皮吸收。

       肺部给药:早期研究表明,将rhGH直接注入到成年大鼠下呼吸道中,通过肺后生物利用度可达36%,这显示出了肺作为rhGH给药途径的潜力。随后,rhGH被制成溶液气雾剂、干粉等剂型用于肺部给药。但是由于肺部给药对rhGH的粒径和粒径分布要求较高,同时粒径分布不均匀则会造成rhGH吸入过程中的损失。除此之外,长期肺部给药可能导致肺纤维化等副作用。因此,rhGH肺部给药途径虽然是一种安全可行的方式,但其仍处于临床试验或实验室研究阶段。

       鼻腔黏膜给药:鼻腔黏膜由于具有黏膜层薄、有效吸收面积大、蛋白水解酶浓度低等性质而成为蛋白类药物的有效给药途径之一。鼻腔黏膜给药后,rhGH可以通过黏膜中丰富的毛细血管直接进入血液循环系统,避免肝 脏首过效应,但由于rhGH相 对分子质量较大和鼻腔黏膜纤毛的清除作用限制了rhGH吸收,通常需加入各种吸收促进剂来增加吸收。但是,吸收促进剂对鼻腔黏膜存在一定的**,采用rhGH鼻腔黏膜给药的生物利用度仍然较低。

       对于rhGH新型给药系统,PEG化学修饰、构建融合蛋白和缓释微球等长效化方法可以有效增加rhGH的体内循环时间,改善其药代动力学和药效学性质,获得较好的长效治疗效果。新型的经皮给药、肺部给药和鼻腔黏膜给药等非注射型给药途径,可以规避长期注射带来的注射部位红肿、皮下硬结和脂肪萎缩等问题。目前虽然已经有商品化rhGH长效注射制剂在一些国家获得了上市许可,但频繁注射给药带来的各种问题仍未得到解决。将rhGH长效化与非注射给药途径合理结合应成为将来实现rhGH高效递送的重要研究方向。

       参考文献:

       [1]李瑶,巨晓洁,汪伟,等.重组人生长激素给药系统的研究进展[J].化工进展,2021,4006:3401-3410.

       [2]杨云霞,任雅丽.生长激素长效制剂的研究概况[J].中国医药生物技术,2021,1605:459-464.

       作者简介:沙罗,中药研发工作者,现就职于国内某大型药物研发公司,致力于中药新药的研究开发。

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