黄连是毛茛科多年生草本植物，又名“味连”“云连”“雅连”“鸡爪连”等，主产于四川、湖北、云南等地。黄连最早载于《神农本草经》，以根茎入药，味极苦、性寒，具有清热燥湿，泻火解毒之功，常用于治疗泄泻痢疾、消渴、痈疮肿毒等。目前从中药黄连中分离得到的化学成分已有百余种，包括生物碱类、木脂素类、黄酮类、酸性成分等，其中生物碱类为其最主要的药效成分。目前，从黄连中分离出的生物碱几乎都是异喹啉类生物碱，而在这其中大多都属于苄基异喹啉类，包括原小檗碱类、双苄基异喹啉类、阿朴菲类、苯菲啶类等。原小檗碱类主要由黄连碱、小檗碱、表小檗碱、药根碱、巴马丁等成分组成，占黄连总生物碱的70%～80%。2015 年版《中国药典》规定黄连碱、小檗碱、表小檗碱、巴马丁作为黄连的指标性成分。其中小檗碱(又称为黄连素)，是黄连中最 具代表性也是含量最高的成分，可达到5%～8%。

       现代药理研究表明，黄连具有较高的药用价值，具有保护心脑血管、降糖、抗炎等药理作用。近年来，其在心脑血管系统、消化系统、糖尿病等方面的作用日益得到关注。

       黄连对心脑血管系统的作用

       黄连对心脑血管系统的作用广泛，主要表现在抗心律失常、抗心力衰竭、降血压等。现代药理研究表明，黄连中的小檗碱、表小檗碱、巴马丁等生物碱类成分均可发挥抗心律失常作用，其中小檗碱对各种类型的心律失常均有显著疗效，具有广谱的抗心律失常作用。小檗碱可能通过抗胆碱酯酶活性，提高乙酰胆碱的作用；拮抗肾上腺素，竞争性阻断α受体， 扩张冠状动脉；增加心肌细胞内钾离子外流，阻断延迟激活钾通道；减轻心肌细胞内的钙超载等，从而发挥抗心律失常作用。基于网络药理学研究显示，黄连活性成分可通过调控PI3K -Akt、HIF-1、MAPK、Notch等信号转导通路，进而对心房颤动起治疗作用。

       小檗碱具有正性肌力作用，能够改善充血性心力衰竭患者的心功能，增加心肌收缩力，降低外周阻力。研究显示，黄连素能够降低心衰大鼠血清 BNP、TNF-α 水平，抑制iNOS基因， 进而发挥其抗心力衰竭作用。

       研究发现，黄连素预防给药可缩短缺血再灌注所致心律失常恢复正常的时间，同时显著抑制血浆中ANP、BNP和cTn-I水平的上升，改善心肌结构，表明黄连素对缺血再灌注所致的心肌损伤可发挥一定的保护作用。研究显示，黄连素可通过抑制mTOR/p38 /ERK1/2信号通路，增加心肌自噬水平进而改善高血压大鼠左心室重构，黄连素还可降低转化生长因子 β1( TGF-β1) 蛋白表达水平，改善心肌纤维化。

       血小板凝聚是血栓性心脑血管疾病发生的重要诱导因素。研究表明，黄连素具有一定的抗血小板凝聚作用，能够抑制血栓的形成，这可能与抑制血小板诱导剂引起的血小板聚集，抑制血小板血凝块收缩，促进血小板聚集团解聚等有关。研究报道，黄连素抗血小板聚集作用的机制可能与降低血小板内TXA2水平、升高cAMP水平，从而抑制血小板激活因子PAF有关。研究显示，黄连素可通过调节Choline /TMA /TMAO菌群代谢通路，减少肠道菌群生成，降低血小板聚集率、P选择素水平，延长血栓形成时间，从而抗血栓形成。

       黄连素的降血压作用，其机制与其通过抑制胆碱脂酶活性，降低外周血管阻力，降低外钙内流来抑制血管收缩，与周围血管上的α1受体结合，舒张周围血管等方面相关。最新研究发现，黄连素能够改善自发性高血压大鼠的主动脉收缩和内皮依赖性舒张功能，使血管重构减少，其机制可能与通过 PI3K /Akt信号通路进而诱导自噬有关。

       黄连降糖作用

       糖尿病是一种以胰岛β细胞分泌缺陷或胰岛素抵抗为主的代谢综合征。中医古籍中早有关于应用黄连治疗糖尿病的相关记载，如《名医别录》云：黄连“止消渴”。黄连生物碱中起降糖作用的主要是黄连素和黄连碱，而巴马丁、药根碱和表小檗碱则发挥不同的协同作用。现代研究表明，黄连素具有良好的降糖效果，可通过多条途径发挥抗糖尿病作用。如黄连素能通过提高胰岛素受体底物-1、PI3K蛋白的表达，阻断由游离脂肪酸引起的胰岛素抵抗，也有学者发现其可通过促进葡萄糖激酶表达来改善HepG2细胞胰岛素抵抗。黄连素能够刺激糖酵解，促进细胞的糖代谢，且无需AMPK信号通路的参与，仍可发挥显著的降糖作用。研究显示，黄连素还可促进胰高血糖素样肽-1的分泌，进而提高胰岛素水平和胰岛β细胞数量以达到降糖作用。

       肝 脏是机体重要的糖代谢器官，在血糖稳态调节中起主要作用。因此，肝 脏异常的糖输出是造成血糖升高的重要原因。黄连素可通过调控LKB1/AMPK/TORC2信号通路，抑制肝 脏糖异生，从而降低糖尿病大鼠的血糖水平。最新研究发现，黄连素通过cAMP /GP 信号通路可改善2 型糖尿病小鼠的肝糖原结构，修复受损糖原结构以调节肝糖代谢，从而发挥降糖作用。血脂紊乱是引起胰岛素抵抗的危险因素之一。研究证实， 小檗碱能够降低TC、TG 及LDL-C 水平，调节血脂代谢的同时可降低血糖。此外，黄连素还可通过调节肠道微生物菌群、抑制炎症反应及氧化应激等，达到治疗糖尿病的目的。

       黄连对消化系统的作用

       在临床上黄连常被用于治疗消化性溃疡、胃炎、肠炎等消化系统疾病并取得较好的疗效。小檗碱能够抑制H+-K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，提高小鼠胃组织NO、NOS 水平，降低ET水平，从而促进胃溃疡黏膜愈合。基于网络药理学分析发现，黄连治疗胃炎的作用机制与细胞因子受体结合、活性调控及结合血红素等生物过程， 调节信号通路 NF-κB、AGE、IL-17、TNF、HIF-1及流体剪切应力与动脉粥样硬化等信号通路有关。相关临床研究表明， 黄连素可明显降低患者血清VEGF水平，提高PGⅠ、PGR水平，显著提高慢性萎缩性胃炎患者的临床疗效。

       小檗碱能够下调内质网应激标志物caspase-12、caspase-3、p-JNK、JNK、GRP78水平，通过改善内质网应激，从而减轻溃疡性结肠炎症，小檗碱还可通过影响肠黏膜上皮细胞分泌细胞因子，参与肠固有层淋巴细胞应答并发挥免疫调节作用来减轻小鼠肠黏膜炎症。黄连总生物碱能通过激活PPARγ 来抑制p38 /NF-κB 通路，减轻炎症反应，从而改善结肠炎模型大鼠的肠黏膜损伤。

       黄连抗病原微生物作用

       有关研究表明黄连具有抗病毒作用，对多种类型病毒均具有一定的抑制作用，如单纯疱疹病毒、流感病毒、巨细胞病毒等。小檗碱能够改善流感病毒感染后的内皮细胞骨架重构、细胞收缩及细胞形态，进而改善流感病毒感染所致的内皮细胞通透性升高。研究发现，盐酸小檗碱对单纯疱疹病毒1型有较强的抑制作用，其机制可能与抑制病毒蛋白 ICP27、ICP8 和gD 的表达有关。

       现代研究证明黄连具有广谱的抗菌活性，对革兰氏阳性菌( 如金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等) 、革兰氏阴性菌( 如大肠杆菌、伤寒杆菌等) 和真菌均能起到明显的抑制作用，且与一般的抗生素相比，不容易产生耐药性。小檗碱可以与菌体单链/双链DNA 结合形成复合体， 降低拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ的活性，从而通过影响DNA的功能来起抗菌作用。小檗碱的抗菌作用与抑制金黄色葡萄球菌转肽酶 SrtA、SrtB的活性， 从而抑制金黄色葡萄球菌的致病性有关。

       黄连抗炎作用

       黄连对急、慢性炎症反应均有明显的抑制作用。体内外实验证明，黄连能够下调STAT4、TNFα、IL-12的mRNA水平，抑制E2F的转录活性，抑制细胞增殖和细胞迁移，通过双向调节STAT4 信号通路从而发挥抗炎作用。黄连素还可通过上调其线粒体生物合成相关基因 TRAM、Cytochrome b mRNA表达，提高线粒体生物合成功能，进而抑制细胞炎症反应。

       基于分子反向对接技术，对TLR4/NF-κB、JAK2/STAT3、p383条炎症信号通路上的蛋白进行反向筛选，结果显示黄连碱可以通过竞争性抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、IKKβ 4个炎症靶标蛋白的活性，抑制炎症信号传递，影响下游蛋白的表达，从而发挥抗炎作用。

       黄连作为我国使用历史悠久的传统中药，具有丰富的临床应用基础。其化学成分丰富，含有生物碱类、木脂素类、黄酮类、苯丙酸及其衍生物类等化学成分，具有多样的生物活性，不仅在传统药理研究中的抗菌、抗炎、抗病毒的主导地位不可取代，而且在治疗糖尿病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病的疗效也得到了广泛关注。随着现代研究的深入，黄连新的药理作用不断被发现，临床用途更加广泛。

       参考文献

       [1]周瑞,项昌培,张晶晶,杨洪军.黄连化学成分及小檗碱药理作用研究进展[J].中国中药杂志,2020,45(19):4561-4573.

       [1]付琳,付强,李冀,佟欣.黄连化学成分及药理作用研究进展[J].中医药学报,2021,49(02):87-92.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。