日前，英派药业第二届研发日活动在上海成功举办，活动聚焦“合成致死”在全球范围内的研发进展以及英派药业自身相关管线的差异化研发策略，汇聚了来自全球近300位产、学、研嘉宾以及投资者线上线下交流分享，引发行业广泛关注。

       借此机会，新浪医药在研发日前夕再度对话英派药业CEO包骏博士，就“合成致死”实践与未来展开讨论。

       近几年来，随着免疫疗法的普及，大分子药物持续火爆，小分子药物似乎一度被冷落。然而根据数据统计，2021年FDA、EMA获批上市的抗肿瘤药物中，小分子靶向药物占比超过半数，企业研发热情依旧高涨。

       为何小分子靶向药物依旧是抗肿瘤领域的主战场？

       ▲英派药业总裁兼首席执行官包骏博士

       在包骏博士看来：“与化疗相比，小分子靶向药物作用机理明确、副作用小；与大分子相比，小分子药物可口服因而患者依从性更好、且生产成本更低。此外很多创新靶点的小分子药物可以进到大分子进不去的细胞内，因此小分子有更多的发展潜力。”

       而在小分子药物领域中，以“合成致死（synthetic lethality，SL）”为代表的新兴技术，在伴随着PARP、WEE1、ATR等靶点最新临床成果的一一披露，资本市场的投资热情不断加注，新一轮的研发热潮已然掀起，赛道“天花板”不断被打开。

       一、“合成致死”潜力何在？

       “就像一个桌子有4条腿，断掉其中1条腿，它可能不会倒，但是再是把另外1条腿或者另外2条、3条腿断掉，那么它就必倒无疑”，谈及“合成致死”的概念，包骏博士形象地比喻到，其中“桌子”是指细胞，“断掉的腿”指细胞中突变的基因。

       目前关于“合成致死”普遍定义为：当A基因和B基因当中任何一个基因发生突变，细胞都仍有生存能力，但是当2个基因同时发生突变就会引起细胞死亡。对此，包骏博士补充道：“‘合成致死’的基础是1对突变的基因，但也可能是3个、4个……”

       正因为如此，“合成致死”疗法为原本只能针对“1个靶点”的小分子靶向治疗打开了无限想象空间。

       包骏博士表示：“它既有潜力针对部分传统上不可成药的常见致癌基因；又能克服由常规靶向疗法耐药突变的一些情况；此外，它还可通过联合用药，造成主动‘合成致死’的情况。”

       尽管如今“合成致死”的概念已经成为新兴热门概念，但事实上，这个概念从“天方夜谭”的质疑到“天才设想”的肯定，经历了一个极其漫长的过程。

       从1922年”合成致死“现象首次被发现，到2014年全球第一个按照“合成致死”理念设计的抗癌药物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂被批准用于治疗卵巢癌，“合成致死”才由概念变为现实。

       而自PARP抑制剂获得成功后，国内外大量资源投入到“合成致死”理论研究当中，WEE1、ATR、ATM等靶点的研究逐渐展露头角。

       二、新靶点陆续涌现 “合成致死”多点开花

       包骏博士介绍到，虽然近年来DDR(DNA damage repair)激酶以外的“合成致死”项目也开始出现，但现今靶向DNA损伤修复仍然是“合成致死”概念的最 佳实践，其中主要有靶点有PARP、WEE1、ATR等。

       PARP抑制剂 覆盖多个瘤种，联合疗法理想搭档

       截至目前，PARP抑制剂仍然是“合成致死”领域唯一成功上市的靶点。

       PARP抑制剂主要通过抑制PARP酶介导的DNA损伤修复机制，在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累，从而引发细胞死亡。它除了可以破坏DNA的修复外，还会阻碍核糖体的形成。这是一种细胞器，癌细胞依赖于它们进行爆炸性生长。

       如今全球已有多款PARP抑制剂问世，从卵巢癌，乳腺癌，到胰 腺癌和前列腺癌反复证实了“合成致死”的作用机理。

       并且由于出色的临床疗效，PARP抑制剂如今在临床指南中的用药推荐不断前移，从最初的三线以后治疗用药，到现在的多个一线用药资格。2020年全球市场规模已超过31.35亿美元，市场潜力不容小觑。

       目前已被中国国家药监局（NMPA）获批上市的PARP抑制剂分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利4款产品。

       此外，英派药业Senaparib/IMP4297已经在国内处于临床III期，很快将会在国内同台竞技。

       据悉，Senaparib在全球范围包含中国已开展卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌等适应症的临床研究，早期数据显示了比同类药物更优的安全性及更宽的治疗窗口。

       值得注意的是，Senaparib有望成为国内首 个用于SCLC治疗的PARP抑制剂（联合用药）；以及国内晚期卵巢癌铂敏感全人群（无论是否携带BRCA突变）一线维持治疗市场第二个上市的产品。

       而最新消息显示，12月6日，Senaparib前列腺癌临床研究获得中国国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批准，将在中国启动临床试验。该研究于今年7月已通过美国FDA的临床研究许可，并在全球多个国家和地区启动了受试者招募。

       对此，包骏博士提到：“Senaparib拥有独特的设计和差异化的全球临床开发策略，其中还包括了联合用药，这是极具挑战的事情，但也突显了英派药业研发的优势。”他表示：“得益于聚焦DDR管线开发策略，英派药业拥有更多自身管线联合用药的可能性，为全球患者获益提供更多选择。”

       在包骏博士看来，未来PARP抑制剂联合用药拥有极大潜力。目前，PARP抑制剂的联合用药方式主要有：

       与贝伐珠单抗等抗血管生成药物联用；

       与PD-L1单抗等免疫治疗药物联用；

       以及与其他DDR抑制剂的联用；

       ……

       其中，英派药业ATR抑制剂IMP9064日前获得美国FDA批准开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究。该研究正是旨在晚期实体瘤患者中评估IMP9064单药治疗以及与PARP抑制剂Senaparib联合治疗的安全性、药代动力学特征及疗效，这种联合用药的临床获益备受业内关注。

       WEE1抑制剂 市场潜力巨大

       WEE1也是DDR通路相关的一个重要激酶。2021年，AACR年会上披露的数据验证了TP53突变的肿瘤对于WEE1抑制剂有一定的敏感性。

       在包骏博士看来：“验证WEE1靶点的成药性，是过去一两年内‘合成致死’领域中最 大的突破之一。”

       他认为，TP53突变在常见的多种癌症中普遍存在，因此WEE1抑制剂具有巨大的市场潜力，未来，提高选择性及降低**将是新一代WEE1抑制剂开发的重点。

       ▲资料来源：高特佳投资等;或不完全

       目前，在全球WEE1抑制剂研发进展中，阿斯利康的AZD1775进展最快，正在几十项临床研究中检验其单药或联合用药用于子宫浆液性癌、卵巢癌、头颈癌和胰 腺癌的治疗效果。

       而在国内，目前在WEE1抑制剂上，布局的企业却依然只是少数，除了英派药业外，还有首药控股、智康弘仁等。

       ATR抑制剂

       继PARP抑制剂后最有希望的合成致死靶点之一

       ATR是ATM突变的潜在合成致死靶点，如ATM缺失的肿瘤细胞对于ATR抑制剂更加敏感，而X线交错互补修复基因Ⅰ的缺失也会导致肿瘤细胞对ATR抑制作用更加敏感。因此，ATR抑制剂凭借选择性影响肿瘤细胞、而对正常细胞干扰较少的特点，有望成为肿瘤治疗的优异潜在药物。

       作为继PARP抑制剂后最有前景的“合成致死”疗法之一，ATR抑制剂吸引了一批跨国巨头布局，包括默克、拜耳、阿斯利康等。

       ▲全球ATR抑制剂已进入临床阶段的管线（或不完全）

       而在本土企业中，布局ATR抑制剂的企业则非常少，根据新浪医药查询，英派药业的IMP9064于2021年10月29日获FDA的Ⅰ/Ⅱ期临床研究许可,智康弘仁ATR小分子抑制剂SC0245也在国内获得了临床Ⅰ期许可。

       整体而言，除了PARP、WEE1、ATR等靶点多点开花以外，“合成致死”领域的新兴靶点正方兴未艾。

       在包骏博士看来，只有越来越多的力量参与，才能更好更快地推动“合成致死”领域科学技术创新进步，产业积极向上发展。未来“合成致死”领域会出现更多包括小分子、RNA药物、蛋白降解疗法，甚至与ADC的联用等模式……

       他认为，小分子靶向药各有千秋，不会出现严重内卷的现象。

       三、英派药业：精耕细作“合成致死”

       自2020年英派药业首 个研发日披露管线进展以来，在这一年的过程中，英派药业在PARP抑制剂、WEE1抑制剂、ATR抑制剂几大热门“合成致死”靶点均取得了重要突破，英派药业也正在成为国内乃至全球“合成致死”领域越来越不可或缺的角色。

       一年前，我们将英派药业比作医药产业中的“瞪羚企业”，即：拥有核心竞争力的中小企业，成长迅速、创新力强、专业领域新，就像善于跳跃和奔跑的羚羊一样——致力于成为细分领域小而美的冠军。

       如今看来：

       从十几名发展到上百名员工，从国内到海外的人才队伍建设，坚持保持临床科研人员占比2/3以上的研发团队；

       从一款产品进入临床，到如今多款产品在全球范围开展各阶段临床研究，从首次人体试验到全球注册临床均有覆盖；

       从构建了全球生物医药公司中覆盖面最广的DDR平台，到拓展到更多的全新的合成致死靶点；

       ……

       英派药业离这个“小而美”细分领域冠军的目标已经越来越接近。

       对此，包骏博士反复强调：”英派药业在发展的过程中将会坚持专注在‘合成致死’领域深耕、精耕。“他表示：

       公司短期目标是每年至少有一个新的化合物进入临床阶段，据悉，继PARP和WEE1、ATM、ATR后，英派药业未来还会持续开发Chk1/2, DNA-PK等靶点项目，以及DDR通路之外的靶点，同时公司已经掌握了一个潜在的‘first-in-class’项目，目前全球还没有同类靶点项目公开在研。

       公司长期目标是通过团队和场地搭建，从而成为一家从早期研发到生产和销售都配备齐全的跨国生物公司，惠及世界各地更多患者。

       而在具体实践过程中，“以未满足的临床需求为导向”、“全部管线自主研发”、“独特设计的新型化学结构，临床研究策略具有高度差异化”……是英派药业坚持的原则。

       据他介绍：“目前，英派药业的在研产品，都坚持按照国际标准，从最开始的分子结构就精心设计，经过严谨筛选、层层优化、充分交叉验证，获得临床候选物，到慎重考虑开发策略。”

       他谈到：“只有这样，才能拥有更多选择性更好的产品，英派药业也才能具有更大的自主性。”

       资本的嗅觉自然是最灵敏的。

       “合成致死”为抗肿瘤打开了一片全新天地，资本也越来越垂青。近两年来，葛兰素史克、吉利德、阿斯利康、辉瑞、罗氏、诺华等跨国巨头纷纷砸下重金，与专注于“合成致死”的生物科技新贵们形成合作。

       而根据2020 Q2全球授权许可交易前10位数据统计，合成致死领域占据2席，充分证实了产业方对此领域的认可。

       作为国内专注“合成致死”的代表企业，英派药业近年来也连续获得了投资者的持续加码。

       作为“中国生物医药产业BD领军人物”，包骏博士对于所执掌的英派药业的未来将会有怎样的BD策略，备受行业关注。

       而究竟“合成致死”何时能够“再下一城”？新浪医药也将持续关注。