上篇回顾：《新型抗菌药物的研究进展（上篇）》

       面对严峻的细菌耐药形势以及相关激励政策的引导下，对新型抗菌药的研发取得了很大进展，除了新型糖肽类、四环素类、唑烷酮类外，还有新型β-内酰胺酶抑制剂复方、头孢菌素等产品上市。

       4. 新型β-内酰胺酶抑制剂复方

       随着碳青霉烯类耐药细菌流行，具有抑制碳青霉烯酶活性的新型β-内酰胺酶抑制剂的研发成为新抗菌药物开发热点，目前已有数个复方产品上市，包括头孢他啶/阿维巴坦（商品名：Avycaz）、西司他丁/亚胺培南/瑞来巴坦（商品名：Recarbrio）、美罗培南/法硼巴坦（商品名：Vabomere）。

       4.1 Avycaz

       Avycaz是Allergan公司研发的由头孢他啶与阿维巴坦（w/w 4:1）组成的复方制剂，于2015年02月25日被FDA批准用于复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染以及敏感菌导致的其他感染的治疗。Avycaz治疗成人复杂尿路感染的疗效和安全性显示，微生物学应答率为70.4%，治疗医院获得性肺炎（HAP）的临床治愈率为77.4%。Avycaz引起的不良事件多数为轻至中度，最常见为消化系统不良反应如腹泻、便秘和消化不良等。

       阿维巴坦与头孢他啶具有相似的体内代谢过程，药物之间不存在相互作用。阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，与传统的β-内酰胺酶抑制剂不同，其不属于β-内酰胺化合物。阿维巴坦对Ambler A类如超广谱β-内酰胺酶和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）、C类如头孢菌素酶和某些D类酶具有广泛抑制作用。与阿维巴坦联合使用能恢复头孢他啶对因产生β-内酰胺酶耐药的肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的抗菌活性，对多重耐药菌、泛耐药菌、碳青霉烯耐药菌均展现出很强的活性，特别对非金属碳青霉烯酶的抑制作用最为重要。

       4.2 Recarbrio

       Recarbrio是Msd Merck Co公司研发的西司他丁/亚胺培南/瑞来巴坦（500mg/500mg/250mg）复方，2019年07月16日被FDA批准用于治疗选择有限的或没有其他可替代药物的复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染和HAP/呼吸机相关性肺炎（VAP）。雷利巴坦与亚胺培南体内代谢过程相似。单次给药后雷利巴坦半衰期为1.4~1.6h；亚胺培南半衰期为1.0~1.2h。Recarbrio安全性良好，最常见的不良事件为腹泻和恶心。一项Ⅲ期临床试验比较了Recarbrio与黏菌素联合亚胺培南/西司他丁治疗亚胺培南耐药菌感染的疗效和安全性，结果显示2组患者微生物总体有效率分别为71%、70%；

       4.3 Vabomere

       Vabomere是基于环状硼酸药效团的新型Ambler A类和C类β-内酰胺酶抑制剂，由法硼巴坦/美罗培南组成。由Rempex研发，2017年08月29日，FDA批准Vabomere用于治疗患有复杂尿路感染（cUTI）的成年患者。法硼巴坦与美罗培南具有相似的体内代谢过程，消除半衰期分别为1.99h和1.5。

       Vabomer治疗成人包括急性肾盂肾炎在内的复杂尿路感染的有效率为98.4%，微生物清除率为66.3%。Vabomer与最 佳治疗方案（包括多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷、替加环素单药或联合治疗及头孢他啶/阿维巴坦单药）治疗碳青霉烯类肠杆菌感染的疗效与安全性研究显示，2组临床治愈率分别为65.6%、33.3%，第28天全因病死率分别为15.6%、33%。

       5. 新型头孢菌素

       新型头孢菌素的开发也是新抗菌药物研发的方向之一，已经上市的产品包括第5代头孢菌素（头孢洛林、头孢比罗）、新头孢菌素β-内酰胺酶抑制剂复方（头孢洛扎/他唑巴坦）和头孢地尔（商品名：Fetroja）。

       5.1 Fetroja

       2019年11月14日，FDA批准盐野义制药的Fetroja用于治疗18岁及以上患者的复杂尿路感染（cUTI），包括由敏感革兰氏阴性菌引起的肾 脏感染（治疗方法有限或没有其他治疗选择）。Fetroja（头孢地尔）是一种新型铁载体头孢菌素，通过细菌铁载体蛋白进入菌体（特洛伊木马机制），再与青霉素结合蛋白结合而发挥杀菌作用。头孢地尔能够抵抗包括丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶的水解作用，对包括碳青霉烯耐药、多重耐药的肠杆菌科菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽假单胞菌在内的革兰阴性杆菌具有很强的体外抗菌活性。头孢地尔消除半衰期为2.74h。大约60%~70%的头孢地尔以原形从肾 脏排泄，仅有小于10%的头孢地尔以代谢产物的形式排泄。评估Fetroja与亚胺培南/西司他丁相比的疗效和安全性实验中。Fetroja组的300例患者中72.6％的患者在治疗结束后7天症状得到缓解，细菌也被清除，而在接受亚胺培南-西司他丁治疗的148例患者中，这一比例为54.6%，两组患者临床反应率相似。

       6. 其他新抗菌药物

       6.1 Xenleta

       Xenleta（来法莫林）是首 个在人体中可以全身使用的新型半合成截短侧耳素，由Nabriva开发，2019年08月19日获得FDA批准用于成人CAP的治疗。来法莫林通过与50S核糖体亚基的肽基转移酶中心结合来抑制细菌生长，对大多数常见呼吸道病原体具有有效的抗菌活性，包括大环内酯类耐药肺炎链球菌、MRSA以及流感嗜血杆菌和非典型呼吸道病原体。来法莫林具有良好的PK/PD特性，表现出时间依赖性杀菌作用，半衰期约为9~12h，来法莫林对成人CAP的疗效不劣于莫西沙星，有效率分别为89.3%和90.5%。最常见的不良反应为低血钾、恶心、失眠和输注部位疼痛。

       6.2 Zemdri

       Zemdri（普卓米星）是新一代注射用氨基糖苷类药物，是西索米星的衍生物，由Cipla Usa开发，于2018年06月25日被FDA批准上市，用于治疗敏感菌引起的成人复杂性尿路感染。普卓米星对大多数革兰阳性、革兰阴性需氧菌均具有良好体外抗菌活性，包括超广谱β-内酰胺酶及碳青霉烯类耐药的肠杆菌科。与其他氨基糖苷类药物一样，普卓米星具有浓度依赖性杀菌活性，半衰期约为3.5h。

       普卓米星每日1次给药方案在治疗由肠杆菌科（包括耐多药菌株）引起的复杂性尿路感染的疗效并不劣于美罗培南。普卓米星常见不良反应以轻、中度消化道和中枢神经反应为主，包括耳鸣、耳部不适、头痛、嗜睡、恶心、感觉减退、头晕和视力模糊，停药后可恢复。相较于同类其他药物，普卓米星肾**明显较低。

       6.3 奈诺沙星

       奈诺沙星为无氟喹诺酮类抗生素，在我国被批准用于治疗CAP。奈诺沙星对革兰阳/阴性细菌以及非典型病原体（包括MRSA和耐万古霉素菌株）均具有较强的抗菌活性。奈诺沙星体外抗菌活性均优于环丙沙星和左氧氟沙星，与莫西沙星相似。奈诺沙星口服能迅速吸收，生物利用度接近100%，消除半衰期为10~12h。随机对照试验发现，奈诺沙星对CAP临床治愈率达94.3%，左氧氟沙星的治愈率为93.5%；奈诺沙星的微生物学清除率为92.1%，左氧氟沙星为91.7%。奈诺沙星的安全性/耐受性良好，主要不良反应包括胃肠道功能紊乱、中性粒细胞减少、白细胞减少、头晕、头痛和血清转氨酶升高等。

       6.4 吉布达星

       吉布达星是首 个三氮乙酰萘拓扑异构酶抑制剂，通过选择性地与细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ相互作用来发挥作用，但其作用位点不同于喹诺酮类药物。吉布达星对多种细菌具有体外活性，包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和大肠埃希菌等。健康志愿者单次口服吉布达星的绝 对生物利用度为45%，血浆蛋白质结合率为33%，尿液中回收率约为60%，消除半衰期为9.94~11.6h。对于疑诊或确诊革兰阳性菌皮肤软组织感染患者，吉布达星（静脉注射和口服）治疗均安全有效的。吉布达星安全性良好，最常见不良反应有恶心、腹泻、呕吐、腹胀、头痛、转氨酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高等。

       面临细菌耐药性不断升级、抗菌药物疗效降低、临床无药可用等棘手的问题，研发新型抗耐药菌药物的工作迫在眉睫，新型抗菌药物的研究与开发开始显现出增加的趋势，按照药物研究开发的创新性看，新型β-内酰胺酶抑制剂、头孢地尔、吉布达星等属于全新结构和作用机制类抗菌药物，从现有研究结果看具有较好的临床应用前景；糖肽类、唑烷酮类、喹诺酮类等则属于结构修饰药物，可能与既有的同类药物间存在交叉耐药现象，需要进一步临床研究加以确证。

       参考文献：

       [1]叶静,肖婷婷,王雪婷,朱云颖,杨凯,肖永红. 新型抗菌药物研究进展与临床应用[J]. 药学进展,2021,45(06):403-412.

       [2]张叶. 抗菌药物的研究进展[J]. 黑龙江科学,2020,11(08):24-25.

       作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。