抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。自1928年青霉素被发现利用以来，以青霉素为代表的抗菌药挽救了无数患者的生命。目前临床常用抗菌药包括从微生物中提取的抗生素和人工合成抗菌药，用于预防和治疗细菌性感染。细菌耐药性的出现使得抗菌药的疗效下降，因此研发新型抗菌药是应对日益严重的耐药性的有效手段。细菌耐药已经成为全球急需应对的公共卫生危机，为此，世界卫生组织在2015年制定了“耐药控制全球行动计划”。新抗菌药物近年来不断有新产品上市供临床应用，包括新型糖肽类、四环素类、唑烷酮类、新型β-内酰胺酶抑制剂复方、头孢菌素等。

       1.新型糖肽类抗菌药物

       新型糖肽类抗菌药物主要是万古霉素和替考拉宁的衍生物，在全球各地上市的药物包括特拉万星（商品名：Vibativ）、达巴万星（商品名：Dalvance）、奥利万星（商品名：Orbactiv/Kimyrsa）3个药物

       1.1 Vibativ

       2009年Vibativ（特拉万星）被批准治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染。2013年6月21日FDA扩展Vibativ的批准使用治疗有医院获得金黄色葡萄球菌和所致呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP)患者。Vibativ是一种新型脂糖肽类抗菌药，是万古霉素的半合成衍生物，含有一个额外的亲脂性侧链和一个带负电荷的亲水基团，能够对革兰阳性菌产生杀菌作用。特拉万星除通过与五肽肽聚糖前体的D-Ala-D-Ala末端结合而抑制细胞壁肽聚糖的交联，从而达到抑制细胞壁的合成发挥抗菌作用外，还会引起革兰阳性细菌的细胞膜去极化，破坏膜电位并改变细胞通透性，从而达到快速杀菌效果。特拉万星对各种阳性球菌和艰难梭菌具有抗菌活性，且抗菌作用较万古霉素强，对VanB、VanC型耐药肠球菌也具有抗菌作用，

       特拉万星需要缓慢静脉输注给药，平均消除半衰期为7.5h。复杂性皮肤及软组织感染临床试验中特拉万星临床治愈率与万古霉素相当；特拉万星对HAP的临床治愈率为82.7%，且不低于万古霉素组（80.9%），其中对于由金黄色葡萄球菌引起的HAP，特拉万星的治愈率（84%）高于万古霉素（74%）。特拉万星和万古霉素的不良反应类似，但特拉万星肾损害发生率较万古霉素高。

       1.2 Dalvance

       2014年05月23日FDA批准Allergan公司的Dalvance（达巴万星）用于治疗成人皮肤感染。达巴万星旨在治疗某些敏感细菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （包括甲氧西林敏感及甲氧西林耐药菌株）和酿脓链球菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤组织感染（ABSSSI）。这款药物通过静脉注射给药。达巴万星的血浆蛋白结合率约为93%，约有42%的药物以原形从尿液中排泄。单次给药后的终末消除半衰期为149~257h。

       在社区获得性MRSA感染的患者中，达巴万星和利奈唑胺在临床和微生物学有效率上无明显差异。对于导管相关血流感染患者的治疗，达巴万星的治愈率为87%，万古霉素的治愈率为50%，经统计学分析，达巴万星的治疗效果优于万古霉素。达巴万星的安全性良好，与利奈唑胺类似，主要的不良反应是口腔念珠菌病、腹泻、便秘、发热。

       1.3 Orbactiv/Kimyrsa

       2014年08月06日FDA批准Melinta Therap公司的抗生素Orbactiv（奥利万星）用于由敏感革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA）导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSIs）成人患者的治疗。Orbactiv是FDA批准用于ABSSSIs治疗的首 个单剂量治疗方案的抗生素。

       2021年03月12日Melinta Therap公司又在美国市场推出Kimyrsa（奥利万星），Kimyrsa是一种单剂量长效脂糖肽类抗生素，具有快速杀菌活性，用于治疗由指定革兰氏阳性微生物（包括MRSA）引起的成人ABSSSI。

       奥利万星由于独特的抗菌机制，不仅对万古霉素敏感菌株有抗菌活性，对万古霉素耐药菌也有抗菌活性，包括万古霉素耐药肠球菌和糖肽类耐药的金黄色葡萄球菌。一项随机双盲研究中共有968例皮肤软组织感染患者，475例接受了奥利万星单剂量1200mg静脉滴注的治疗，479例接受万古霉素治疗，共10~14d，结果显示2组有效性无显著差异；奥利万星耐受性良好，其不良反应发生率与万古霉素相当，大多轻微且停药后短期内可恢复正常，常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、头痛、肢体和皮下脓肿。

       2. 四环素类

       继替加环素后，近年来又有依拉环素（商品名：Xerava）和奥马环素（商品名：Nuzyra）2个四环素类衍生物上市。

       2.1 Xerava

       Xerava（依拉环素）是Tetraphase Pharms开发的一种新型完全合成的含氟四环素衍生物，2018年8月27日FDA批准其上市，用于成人复杂性腹腔感染治疗。依拉环素对临床常见革兰阳性、阴性需氧及兼性厌氧菌，大多数厌氧菌以及头孢菌素、大环内酯类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂多重耐药菌均具有广泛的抗菌活性。

       多项腹腔感染治疗研究发现，依拉环素与碳青霉烯和左氧氟沙星疗效相当。依拉环素耐受性良好，轻度的剂量相关的恶心和中度静脉炎较常见。腹腔感染依拉环素治疗组患者总不良事件发生率较碳青霉烯治疗组患者更高，特别是恶心的发生率更高，但严重不良事件停药的患者无显著差异。

       2.2 Nuzyra

       Nuzyra（奥马环素）是米诺环素衍生物，由Paratek Pharms Inc开发，2018年10月2日美国FDA批准其用于治疗成人急性皮肤和皮肤软组织细菌性感染及社区获得性细菌性肺炎（CABP）。奥马环素对多种需氧革兰阳性、革兰阴性细菌和厌氧菌及一些非典型病原体具有较强的体外活性，对革兰阳性菌活性与伊拉环素相似。奥马环素口服生物利用度为34.5%，在人体内基本不被代谢，奥马环素的消除半衰期为13.5~17.1h。

       奥马环素在治疗急性社区获得性肺炎（CAP）及细菌性皮肤和皮肤软组织感染方面疗效不逊于利奈唑胺或莫西沙星。奥马环素耐受性良好，最常见的不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐）和注射部位局部不适。

       3. 唑烷酮类

       唑烷酮类是研发比较活跃的抗菌药物，除利奈唑胺外，特地唑胺（商品名：Sivextro）和康泰唑胺（商品名：优喜泰）是近期上市的药物。

       3.1 Sivextro特地唑胺

       2014年06月20日Cubist Pharms Llc的Sivextro（特地唑胺）获FDA批准上市，这是继利奈唑胺之后FDA批准上市的第2个唑烷酮类药物，该药主要用于多种革兰阳性菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染。特地唑胺既可口服也可静脉注射给药。半衰期约为12h；口服生物利用度达90%以上，静脉用药转为口服时无需剂量调节。一项全球多中心、随机、对照皮肤软组织感染研究显示，静脉或口服常规剂量特地唑胺治疗的临床治愈率为79.7%，微生物清除率为75.9%，与对照药物利奈唑胺相似；特地唑胺治疗VAP的临床治愈率为56.3%，利奈唑胺为63.9%；特地唑胺安全性良好，最常见不良反应为恶心、腹泻、呕吐、便秘等消化道症状。

       3.2 康泰唑胺

       2021年6月2日，NMPA宣布通过优先审评审批程序批准上海盟科药业股份有限公司申报的1类创新药康替唑胺片（商品名：优喜泰）上市。该药品是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，用于治疗对康替唑胺敏感的金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和软组织感染。

       参考文献：

       [1]叶静,肖婷婷,王雪婷,朱云颖,杨凯,肖永红. 新型抗菌药物研究进展与临床应用[J]. 药学进展,2021,45(06):403-412.

       [2]张叶. 抗菌药物的研究进展[J]. 黑龙江科学,2020,11(08):24-25.

       作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。

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