多酚化合物是一类植物次生代谢产物，是多羟基类化合物的总称，其结构包括1个或多个与羟基连接的糖残基，还含有不同数量的苯环。根据所含苯环的数量以及连接这些环的结构元素可将多酚化合物分为4类：酚酸类（没食子酸、鞣花酸、绿原酸、阿魏酸、丹酚酸等）、类黄酮（黄酮类、黄酮醇类、黄烷酮类、异类黄酮、黄烷醇类、花色素类等）、二苯乙烯类（白藜芦醇、白皮杉醇等）和木脂素类（叶下珠脂素、橄榄脂素等）。多酚化合物广泛存在于天然中草药中，具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗纤维化等活性。

       炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性肠道疾患，主要分为克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）两类，其发病主要与环境、遗传、肠道菌群等多种因素造成的肠道黏膜屏障损伤和免疫稳态失衡有关。IBD及肠纤维化的发病机制复杂，目前仅有的一些治疗药物（如美沙拉嗪和地塞米松等）存在着潜在的类固醇依赖和严重的感染等副作用，且不能从根本上改善患者的症状，防治效果有限。研究表明，黄酮类、儿茶素类、醌类、木脂素类、单宁类等多酚化合物对 IBD 具有潜在的治疗效果。相关研究表明，转化生长因子β（1 TGF-β1）/Smad、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路参与了 IBD 及肠纤维化的发生发展。

       多酚化合物对IBD及肠纤维化发生的影响

       1、姜黄素

       姜黄素广泛存在于各种中药材及食物中，如莪术、姜黄等，是一种具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗纤维化等药理作用的黄酮类物质。有学者在以 10 ng/mLTGF-β1诱导的大鼠肠上皮IEC-6细胞纤维化模型中，使用不同浓度的姜黄素进行干预，结果发现，10 μmol/L的姜黄素能明显抑制TGF-β1诱导的上皮钙黏素低表达及α-SMA高表达；此外，有研究指出，连续7 d注射姜黄素（15、30、60 mg/kg）还可下调结肠炎模型小鼠结肠组织中自噬因子ATG5、beclin-1和LC-3Ⅱ的表达，上调B细胞淋巴瘤/白血病2（Bcl-2）的表达，表明姜黄素可抑制细胞自噬，缓解结肠炎模型小鼠的肠道炎症，修复其受损的肠道黏膜。

       2、黄芩苷

       黄芩苷是从中药黄芩中提取所得的一种黄酮类成分，对肿瘤细胞、炎症、病毒等都有良好的抑制作用。研究表明，用黄芩苷、PI3K/Akt拮抗剂及激动剂分别处理TNBS诱导的结肠炎模型大鼠后发现，黄芩苷（100 mg/kg，连续灌胃14 d）能够有效改善TNBS诱导的大鼠结肠炎，抑制肠黏膜上皮细胞的凋亡，降低结肠组织中IL-6、TNF-α和IL-1β的水平，增加IL-10的含量，促进紧密连接蛋白ZO-1、β-连环蛋白表达，且PI3K/Akt拮抗剂的效果与黄芩苷相当，表明黄芩苷缓解大鼠结肠炎的作用可能是通过抑制 PI3K/Akt 信号通路来实现的。另一有研究表明，连续灌胃150 mg/kg的黄芩提取物（主要活性成分为黄芩苷）21 d后，TNBS诱导的肠纤维化模型大鼠的结肠质量及长度、组织炎症及纤维化程度均有所改善，胶原Ⅰ～Ⅲ、α-SMA、CTGF、TGF-β1、Smad3的表达均受到抑制，提示黄芩提取物可能是通过抑制TGF-β1/Smad信号通路来改善大鼠的肠纤维化。

       3、黄蜀葵花总黄酮

       黄蜀葵花总黄酮常见于锦葵科植物黄蜀葵的干燥花冠，具有较强的抗纤维化、抗炎及抗感染等多重药理活性。研究表明，在以TGF-β1诱导的大鼠肠上皮IEC-6 细胞纤维化模型中，5、10、15 μg/mL 的黄蜀葵花总黄酮能剂量依赖性地抑制模型细胞的迁移和侵袭，增加上皮钙黏素、ZO-1等上皮标志物的表达，并降低波形蛋白、神经钙黏素等间充质标志物的水平，减少EMT的发生，进而抑制肠纤维化。

       4、异甘草素

       异甘草素是从天然植物甘草的根中提取出的生物活性比较突出的一种类黄酮化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化应激等重要作用。研究表明，连续灌胃30 mg/kg异甘草素10 d后，结肠炎模型小鼠体质量减轻、腹泻、大便出血等症状均有所缓解，DAI评分显著降低；此外，异甘草素还能降低模型小鼠结肠组织中IL-6和TNF-α的表达，抑制ERK1/2、p38 MAPK的磷酸化和核因子κB的活化，从而发挥抗结肠炎作用。

       5、绿原酸

       绿原酸是从忍冬的干芽或花中提取出的酚酸类化合物，也常见于其他中草药中，如忍冬、山楂、杜仲等，具有抑菌、抗氧化、调节糖代谢和改善脂质代谢等生物活性。研究表明，经柳氮磺胺吡啶（100 mg/kg）和绿原酸（30、60、120 mg/kg）干预后，模型小鼠的结肠黏膜损伤、炎症细胞浸润等病理改变均有明显改善，血清和结肠组织中的炎症因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）水平均显著降低，且高剂量绿原酸和柳氮磺胺吡啶的效果更明显。此外，也有学者发现，使用200 mg/kg绿原酸干预后，结肠炎模型小鼠体质量减轻、结肠缩短、DAI评分升高等不良症状均明显改善，结肠组织中ERK1/2、JNK1/2的磷酸化以及TNF-α、COX-2的表达均受到抑制，Bcl-2的表达有所上调，结肠炎的严重程度得以减轻。这些结果表明，绿原酸减轻结肠炎炎症反应、抑制细胞凋亡、缓解肠黏膜损伤的作用可能是通过MAPK/ERK/JNK信号通路来实现的。

       6、白藜芦醇

       白藜芦醇是从蓼科植物虎杖根茎中提取的天然多酚类物质，也是我国传统中药虎杖的主要活性成分，具有抗氧化、抗炎等诸多作用。有研究表明，辐射会导致肠道氧化应激损伤，引起肠道炎症，连续灌胃白藜芦醇对辐射诱发的大鼠肠道损伤有明显的改善作用，经干预后，白藜芦醇显著抑制大鼠结肠组织中PI3K、Akt、mTOR蛋白的表达水平，降低丙二醛含量，升高谷胱甘肽和过氧化氢酶的水平，可明显抑制炎症因子TNF-α、IL-1β的高表达，进而发挥抗炎作用，减轻肠道炎症。可见，白藜芦醇能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路来减轻辐射导致的肠道炎症，是一种有前途的放疗辅助剂。

       多酚化合物普遍存在于天然中草药中，具有抗炎、抗氧化、抗纤维化等生物活性，其药食同源作用已成为研究热点之一。多酚化合物的药用价值已经越来越被学者认可，但其对IBD及肠纤维化治疗效果的临床研究依然较为缺乏。未来应基于多靶点、多途径等特点进一步开展多酚类活性成分及其药理机制研究，并将其逐步应用到IBD及肠纤维化的预防及治疗中，以期为开发更安全有效的新药奠定基础。

       参考文献：

       [1]李婉萤,赵健,陈浩坤,曾榛,李赫伟,宋家乐.多酚化合物治疗炎症性肠病及肠纤维化作用机制的研究进展[J].中国药房,2021,32(16):2044-2048.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。