积雪草苷是积雪草提取物三萜皂甙的主要成分之一，其分子式为C48H78O19。现代药理研究证实积雪草苷具有抗炎、抑制疤痕形成、促进创伤愈合、神经保护、抗焦虑、免疫调节等作用。

       积雪草苷化学结构图

       1、抗炎作用机制

       积雪草苷可改善多种炎症反应，其作用机制与下调NF-κB通路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表达，抑制氧化应激等有关。研究发现，一方面，积雪草苷可通过抑制 NF-κB 信号通路，下调一氧化氮（NO）、TNF-α、IL-6的表达，从而发挥抗炎作用；另一方面，积雪草苷也可通过调控血红素加氧酶1（HO-1）信号通路，抑制促炎因子的产生以及过氧化物酶的活性，从而发挥抗炎作用。积雪草苷可通过抑制NF-κB/p38信号通路来减轻低氧条件引起的炎症反应，可通过下调微小核糖核酸-155（miR-155）的表达，上调细胞因子信号传导抑制蛋白 1（SOCS1）的表达来减轻高氧条件引起的炎症反应。

       2、对肝、肺、肾损伤的改善作用机制

       积雪草苷可改善肝、肺、肾损伤，其作用机制与抑制氧化应激炎症反应、提高抗氧化能力等有关。研究表明，积雪草苷对脓毒症肺损伤及脓毒症急性肾损伤均有改善作用。一方面，积雪草苷可通过上调 PPAR-γ的表达，抑制MAPK、NF-κB信号通路的活性，发挥改善肺损伤的作用；另一方面，积雪草苷可通过下调血清中IL-6的表达和肾组织中iNOS蛋白的表达，发挥改善肾损伤的作用。积雪草苷可改善肾病模型大鼠的肾损伤，其作用机制与上调突触素、内啡肽、足叶素的mRNA表达，下调结蛋白的mRNA表达有关。通过体内外实验研究积雪草苷对高氧所致肺损伤的改善作用，结果发现，积雪草苷可通过降低肺损伤模型大鼠血清中髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）含量以及 TNF-α、IL-1β和 IL-6水平，升高总抗氧化（TAOC）水平，来发挥改善大鼠肺损伤的作用。此外，积雪草苷可通过抑制TNF-α和MAPK的表达来改善肝损伤。

       3、抑制瘢痕增生和修复皮肤损伤作用机制

       积雪草苷可抑制瘢痕增生、修复皮肤损伤，其作用机制与抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表达以及Wnt/β- catenin信号通路活性，上调TGF- β1、VEGF、iNOS、MCP-1的表达有关。

       积雪草苷能够抑制瘢痕成纤维细胞的增殖，当药物浓度在0.1～1.0mg /ml 时，成纤维细胞的增殖受到明显抑制，提示积雪草苷通过抑制成纤维细胞来减少肉芽组织与胶原等细胞外基质的合成，从而减少瘢痕形成；同时当积雪草苷在1.0mg /ml 时能抑制瘢痕成纤维细胞的 I 型和Ⅲ型胶原 mRNA表达，这表明积雪草苷能通过减少胶原的产生，降低细胞外基质的合成，从而抑制瘢痕的形成。表明积雪草苷可通过抑制过于活跃的成纤维细胞，使其分泌胶原的功能受到抑制，进而起到抑制胶原增生、干预瘢痕形成的作用。

       体外实验显示，积雪草苷抑制瘢痕成纤维细胞的增殖作用机制与抑制 RhoA/Rho 激酶Ⅰ（RhoA/ROCKⅠ）信号通路相关蛋白的表达有关，也与下调细胞自分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原以及TGF-β1 mRNA的表达有关。相关研究发现，在耳瘢痕模型兔中，随着给药时间增加，瘢痕面积逐渐缩小，其作用机制与降低TGF-β1的表达水平有关。积雪草苷可通过下调Ⅰ、Ⅲ型胶原和 IL-1β、IL-6、IL-8 mRNA 的表达以及上调Smad7、PPARγ mRNA的表达来抑制家兔增生性瘢痕的形成，且呈剂量依赖关系。研究发现，负载积雪草苷的同轴纳米纤维可通过上调VEGF、PCNA 和内皮细胞黏附分子（CD31）的表达，下调 TNF-α、IL-6的表达，来促进大鼠深Ⅱ度烧伤创面的愈合。另有研究发现，积雪草苷还可促进单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的产生，促进烧伤创面的愈合。

       积雪草苷复合物可减轻糖尿病皮肤溃疡（DCU）模型大鼠创面炎症反应，抑制创面细菌生长，促进创面愈合，同时还能上调VEGF、iNOS、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和 CD34 的表达；其作用机制与下调Wnt/β-catenin 信号通路有关。任意皮瓣是在皮肤烧伤和外科修复中的一种常用手段，是按照皮肤缺损情况选择与受损皮肤部位相似的区域作为皮瓣，再将皮瓣转移到缺损区域进行修复，达到修复皮肤缺损的目的。有研究发现，积雪草苷可增加大鼠皮瓣存活面积，其作用机制与上调超氧化物歧化酶（SOD）、VEGF的表达，下调炎症因子的表达有关。还有研究发现，以积雪草苷为原料制备的积雪草苷-海藻酸钠修复贴、积雪草苷纳米乳对皮肤损伤均具有良好的修复效果。

       4、抗阿尔茨海默病作用机制

       积雪草苷可改善阿尔茨海默病（AD），其作用机制与抑制 HUVEC凋亡、TLR4/NF-κB信号通路活性以及炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α的表达有关。据文献报道，积雪草苷可通过降低星形胶质细胞中NO的水平以及iNOS mRNA的表达量，从而缓解神经性炎症。积雪草苷能改善Aβ所致血管内皮细胞（HUVEC）的损伤，其作用机制与抑制细胞凋亡以及 IL-1、IL-6、TNF-α的表达有关。积雪草苷对Aβ1-42诱导人脑微血管内皮细胞hBMECs凋亡的干预作用发现，积雪草苷可抑制 hBMECs 细胞凋亡，其作用机制与抑制TLR4/NF-κB信号通路中TLR4、髓样分化因子 88（MyD88）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）、p-NF-κB p65蛋白的表达和NF-κB的核转移以及TNF-α、IL-6的表达有关。积雪草苷可在神经病变前调控 Aβ的生成，从而预防 AD的发生。积雪草苷对 Aβ1-42所致 HUVEC 损伤有保护作用，其作用机制与上调Bcl-2的表达以及下调Bax的表达有关。研究发现，积雪草苷对1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的AD有明显的逆转作用，其作用机制与升高 Bcl-2/Bax 比值有关。而且积雪草苷的血脑屏障穿透能力较强，具有治疗神经退行性疾病的潜力。

       5、抗纤维化作用机制

       积雪草苷可减轻肺、肝、肾及心脏等多种组织器官的纤维化程度，其作用机制与下调TGF-β1、CTGF、ALT、积雪草苷T、Hyp的表达有关。相关研究发现，当积雪草苷的质量浓度为400 μg/mL时，对人胚胎皮肤成纤维细胞、人肺成纤维细胞均表现出抑制作用。积雪草苷可通过抑制炎症细胞因子产生，降低 TGF-β1mRNA 表达水平，发挥抗纤维化作用。积雪草苷能显著改善单侧输尿管梗阻模型大鼠的肾纤维化，其作用机制与下调肾间质结缔组织生长因子（CTGF）、Ⅲ型胶原（ColⅢ）的表达有关；另外，积雪草苷还能改善大鼠心梗后的心肌纤维化。积雪草苷可减轻大鼠肝组织的纤维化程度，并显著降低大鼠血清中 ALT、积雪草苷T 水平以及肝组织中 Hyp 水平，表明积雪草苷对免疫性肝纤维化具有改善作用。积雪草苷可改善博莱霉素（BLM）所致大鼠肺纤维化，其作用机制与调控 TGF-β1/Smad 途径有关。另有研究发现，积雪草苷还可明显减轻肺纤维化模型小鼠肺组织的纤维化程度，其作用机制是通过激活A2AR辅助的环磷酸腺苷（cAMP）/R积雪草苷相关蛋白1（RAP1）信号通路来改善肺纤维化。

       6、改善学习记忆能力作用机制

       积雪草苷能提高小鼠的学习记忆力，其作用机制与减少海马组织中 Aβ的沉积，上调突触素（SYN）蛋白表达有关；也与上调过氧化物酶体增殖物激活γ受体（PPARγ）蛋白表达，下调炎症因子 IL-6、TNF-α、IL-1表达有关。相关研究发现，积雪草苷对糖尿病认知功能障碍也具有较好的防治效果，其作用机制与调节氧化应激、PI3K/Akt/NF-κB通路有关。

       目前，对于积雪草苷的机制研究多数依然还停留在初期阶段，但随着各项细胞和分子生物学技术在药物机制研究领域的广泛应用，相信我们对积雪草苷的作用机制会越来越明晰，这将为临床开发新剂型和新治疗领域提供基础。

       参考资料

       [1]秦慧真,林思,邓玲玉,朱华.积雪草苷的药理作用及机制研究进展[J].中国药房,2021,32(21):2683-2688.

       [2]郭宇杰,徐钧.积雪草苷药理作用的研究进展[J].山西医药杂志,2017,46(15):1829-1832.

       [3]丁元,张翥,王锁刚.积雪草苷的研究进展[J].时珍国医国药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证