"2021年6月22日，由复星凯特生产的国内首 款CAR-T细胞治疗产品——阿基仑赛注射液获得批准上市，宣示我国开始进入细胞治疗大时代，将迎来CAR-T细胞疗法井喷时代！

       细胞治疗产品目前属于非常前沿的产品，在治疗癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面显示出越来越高的应用价值，细胞治疗产品作为药品研发已成为热点。"

       2021年12月3日，国家药品监督管理局药品审评中心官网正式发布《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》（成文时间2021年11月30日），自发布之日起实施，体现了我国监管部门对基因修饰细胞治疗产品的重视和关注，这是为更好引导和促进基因修饰细胞治疗产品开发，药品审评中心通过对行业调研、文献收集和专家咨询讨论会等工作，在已有《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）的基础上，根据目前对基因修饰细胞治疗产品的科学认知，本文对《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》相关法规政策框架进行简要介绍。

       1 基因修饰细胞治疗产品监管越来越专业化

       1 政策制定背景

       中国药品审评体系的完善加速了细胞治疗产品的上市，有助于缩短创新药、临床急需用药的上市时间。

       2021年6月22日，由复星凯特生产的国内首 款CAR-T细胞治疗产品——阿基仑赛注射液获得批准上市，宣示我国开始进入细胞治疗大时代，将迎来CAR-T细胞疗法井喷时代。监管部门正在努力制定符合细胞治疗产品行业发展需求的指导原则，2021年CDE陆续出台覆盖从临床前、临床阶段和申报上市要求多个阶段的技术指导和监管文件，为后续更多细胞治疗药物上市提供指导原则和管理规范，但细胞治疗产品的注册和临床研究有特殊要求，可能存在长远和不可预期的风险，所以传统的指导原则可能不完全适用于细胞治疗产品，故需根据细胞治疗产品的特点制定相关政策法规。

       我国针对基因修饰细胞治疗产品的监管发布了一系列指导原则，如《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》（2018年6月发布）、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）（2017年12月22日发布）等。

       欧盟EMA于2020年11月3日更新了《含基因修饰细胞的医用产品的质量、非临床和临床研究指南》（2021年6月1日生效）（Guideline on quality，non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells）。该指南为开发和评估含有基因修饰细胞的药物产品提供了指导，涵盖了基因修饰细胞治疗药物相关的质量、非临床和临床以及药物警戒和环境风险评估的建议。

       2 基因修饰细胞治疗产品的概念

       根据我国新发布的指导原则——《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》，将基因修饰细胞治疗产品定义为是指经过基因修饰（如调节、替换、添加或删除等）以改变其生物学特性、拟用于治疗人类疾病的活细胞产品，如基因修饰的免疫细胞（如自然杀伤（natural killer，NK）细胞、树突状细胞、T细胞和巨噬细胞等），基因修饰的干细胞（如多能诱导干细胞、造血干细胞等）及其来源的细胞产品等。

       3 基因修饰细胞治疗产品的类型简介

       当前，基因修饰细胞治疗产品包括：

       1.CAR-T细胞技术产品：即嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T），如CAR-T和CAR-NK细胞；

       2.TCR-T细胞技术产品：即T细胞受体（T cell receptor，TCR）基因工程化的T细胞（TCR-T）等；

       3.基因修饰干细胞：包括多能体细胞（如造血干细胞），以及多能干细胞（人类胚胎干细胞）。

       2 基因修饰细胞治疗产品非临床研究的主要关注点有哪些？

       1 非临床研究目的是什么？

       细胞经基因修饰后会改变其生物学特性，同时也会带来新的安全性风险，如基因编辑脱靶风险、载体插入突变风险、载体重组风险、表达的转基因产物的风险等。因此，应充分开展非临床研究，收集用于风险获益评估的信息，主要目的有：

       (1)阐明基因修饰的目的、功能以及产品的作用机制，明确其在拟定患者人群中使用的生物学合理性；

       (2)为临床试验的给药途径、给药程序、给药剂量的选择提供支持性依据；

       (3)根据潜在风险因素，阐明**反应特征，预测人体可能出现的不良反应，确定不良反应的临床监测指标，为制定临床风险控制措施提供参考依据。

       2 非临床研究的受试物选择考虑要素？

       (1)非临床研究所用受试物：应可代表临床拟用样品的质量和安全性，关键性非临床研究应尽可能采用临床拟用基因修饰细胞治疗产品作为受试物。体外、体内非临床研究所使用的样品均应符合相应开发阶段的质量标准要求。若后续制备工艺发生变更，应阐明非临床使用样品与临床拟用样品的异同及其对人体有效性和安全性的可能影响。

       (2)特殊情况可考虑采用替代产品：（表达动物同源基因的人源细胞产品或动物源替代细胞产品），替代产品应与临床拟用产品采用相似的生产工艺，并对可能影响有效性和安全性的关键质量参数进行对比研究，以评估替代产品与临床拟用产品的质量相似性及其对非临床数据预测性的影响。

       3 非临床研究动物种属/模型选择考虑要素？

       进行非临床体内研究时，应尽可能选择相关的动物种属/模型。基因修饰细胞应能以其预期的作用方式在所选择的动物中表现出所期望的功能活性。因此，选择相关动物时需要考虑产品的特性以及临床拟用情况，包括但不限于以下因素：

       (1)动物对基因修饰细胞及转基因表达产物的生物学反应与预期的人体反应的相似性；

       (2)动物对异种来源的基因修饰细胞的免疫耐受性；

       (3)动物病理生理学特征与拟用患者人群的相似性；

       (4)临床拟用递送/给药方式的可行性。

       4 非临床有效性与概念验证考虑要点

       均应尽可能考虑进行体内概念验证试验。在设计体内概念验证试验时，建议采用疾病模型动物。对于预期在人体内会长期存续或长期发挥功能的基因修饰细胞，如果缺乏相关的动物模型，建议采用替代方法评估基因修饰细胞的潜在长期效应，如采用替代产品进行体内概念验证试验，在足够的、可行的时间窗内评估基因修饰细胞的长期效应。

       5 三种特定类型基因修饰细胞产品的药学研究特殊考虑

       (1)CAR或TCR修饰的免疫细胞：

       应尽可能采用多种方法评估其靶点相关**和脱靶**风险。

       (2)诱导多能干细胞来源的细胞产品：

       自身具有致瘤性风险，在体内可形成畸胎瘤，一般情况下应在首次临床试验前完成致瘤性试验；若设计科学合理，能够满足评价要求，也可在持续时间足够长的**研究中评估致瘤性风险。

       (3)采用基因编辑技术制备的细胞产品：

       进行体外在靶和脱靶活性评估，以确认修饰酶或向导RNA对靶基因序列的特异性。在评估脱靶活性时，还应评估种属特异性的差异、细胞病理生理状态的差异或细胞类型的差异对非临床数据预测性的影响。必要时，还应分析基因编辑对细胞表型和生理功能的潜在影响。

       3 结语

       非临床研究的目的在于确定药品的有效性和安全性，因基因修饰细胞治疗产品自身特点，其关键性的挑战在于如何开展非临床研究？在非临床评价中存在着与传统小分子药物和单抗类药物有较大的不同及特殊的风险考虑。当前对于基因修饰细胞治疗产品审批较审慎，《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》的监管政策落地实施，为基因修饰细胞治疗产品提供了发展契机，引导基因修饰细胞治疗行业健康发展。

       参考文献

       [1] www.cde.org.cn和细胞与基因治疗领域等

       专栏作家

       滴水司南

       生物医药高级工程师、执业药师，自媒体时代的药政法规搬运工，坚定终身学习的目标，坚持学用结合，努力做到知行合一。