1月6日，礼来制药宣布国家药品监督管理局（NMPA）批准抗肿瘤新药阿贝西利片Abemaciclib（商品名：唯择）的新适应证。即阿贝西利片联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂），作为辅助治疗适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者。

       PART.  01

       乳腺癌和CDK4/6抑制剂

       乳腺癌，女性最常见的恶性肿瘤之一。根据2020年全球最新癌症负担数据显示，乳腺癌已经成为全球第一大癌症。在中国，2020年乳腺癌仅新发数量就约为42万。据流行病学研究显示，乳腺癌的发病率正在逐渐上升，虽然40-50岁为发病高峰期，但其发病年龄也在逐渐提前。

       此前一直根据乳腺癌表达的激素受体（HR）和人表皮生长因子受体2（HER2）水平的不同，将乳腺癌分为不同亚型。但在《柳叶刀·肿瘤》上刊登的一篇有关乳腺癌HER2表达分类的文章，表明“临床上划分为HER2阴性的乳腺癌患者有不同的生物学和临床病理特征，对治疗的敏感性，以及生存预后方面也存在明显差别。”这其实也给临床治疗带来一定难度。

       虽然根据最新的流行病学调查显示，乳腺癌的死亡率下降逐年放缓，但其远期风险并未显著下降。激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，为最常见的亚型，病理完全缓解率（pCR）较低，小于20%。而且，在确诊的HR+, HER2-早期乳腺癌的人群中，约30%的患者有癌症复发乃至进展为不可治愈的转移癌的风险。

       而多项研究已经证实，CDK4/6抑制剂联合ET可明显改善激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的晚期乳腺癌患者的预后。此前，有关CDK4/6抑制剂是否可以通过早期乳腺癌患者的辅助治疗来进一步改善高危患者的晚期预后，还具有争议性。但此次礼来制药阿贝西利片的新适应证通过批准，证实了CDK4/6抑制剂联合ET辅助治疗可以改善HR+、HER2-高危早期乳腺患者的IDFS。

       CDK4/6，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6，是有丝分裂过程中的重要调节因子之一，与多种癌症的发生发展都有密切的关系。有丝分裂信号通过转录和转录后机制，会引起下游cyclin D1、CDK4/6形成、激活复合物，从而引起一系列反应。cyclin D1也是CDK4/6通路中重要的一环，而大多数乳腺癌中都会有cyclin D1蛋白过表达的现象。当cyclin D1过表达，CDK4/6的活性也会增加，从而导致下游细胞周期调控异常化，最终导致细胞异常增殖。

       CDK抑制剂包括人体内INK4家族和CIP/KIP家族蛋白。其中INK4蛋白家族包括p16INK4A、p15INK4B、p18INK4C和p19INK4D，CIP/KIP蛋白家族包括p27KIP1、p21CIP1和p57KIP2。人工合成抑制剂人工合成抑制剂Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib便是目前FDA批准的3种CDK4/6抑制剂。

       除了阿贝西利Abemaciclib、帕博西尼Palbociclib和瑞博西林Ribociclib也被作为乳腺癌的治疗药物，Palbociclib或Ribociclib与来曲唑联用，是治疗乳腺癌的一线治疗方案。

       PART. 02

       关于阿贝西利片Abemaciclib

       阿贝西利片——一种口服细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）抑制剂，2017年9月28日FDA批准上市，适应症为已经联合氟维司群二线治疗接受过内分泌疗法后疾病进展的激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌，或单药治疗接受过内分泌疗法和化疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。

       2018年2月，FDA再次批准阿贝西利片联合芳香酶抑制剂，作为一种初始内分泌疗法用于HR+、HER2-绝经后女性晚期或转移性乳腺癌患者。而1月16日经NMPA 批准的新适应症，也成为了国内首 个且唯一一款被批准用于早期乳腺癌的CDK4/6抑制剂。

       此次新适应证的批准，则是基于一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床试验——monarchE的研究结果。该研究旨在验证阿贝西利联合ET治疗，相较ET治疗对于HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究共从38个国家603个中心入组了5637例患者，其中包括501例中国患者，研究对象为HR+、HER2-、淋巴结阳性的早期乳腺癌成年男性和女性。所有患者被随机化（1:1）接受为期两年的阿贝西利150mg与标准ET治疗或单纯标准ET治疗。主要终点是 ITT 人群（队列 1 和 2）中的无侵袭性无病生存期（IDFS），次要终点是高 Ki-67 评分患者（在 ITT 人群和队列 1 人群中）的 IDFS、无远处复发生存期（DRFS）、总生存期和安全性。

       根据研究结果显示，阿贝西利和ET联合治疗，可以显著改善HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者的无浸润性疾病生存率（IDFS）。在HR+、HER2-、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者中，与标准内分泌治疗相比，阿贝西利联合标准内分泌治疗显著降低高危早期乳腺癌患者复发风险37%（HR 0.63，95%CI 0.49-0.80，p=0.0002），3年无浸润性疾病生存（IDFS）率绝 对获益达7.1%；同时，阿贝西利联合标准内分泌治疗也显著降低远处转移风险40%（HR 0.60，95%CI 0.46-0.79，p=0.0002），3年无远处转移生存（DRFS）率绝 对获益达5.2%。

       PART. 03

       结语与展望

       其实在2021年10月，FDA已经批准阿贝西利有关早期乳腺癌患者的辅助治疗，此次NMPA批准，对国内患者来说是一个福音。虽然与Palbociclib和Ribociclib相比，阿贝西林对CDK4/6的抑制性仅为CDK9的9倍，但在药物活性上却并不受PIK3CA的突变影响，在其他肿瘤方面也有潜在意义。

       随着CDK4/6抑制剂在高危早期乳腺癌中的治疗显示出的作用，精准诊断分型治疗则成为之后的关键所在。

       参考资料：

       1.礼来制药官网

       2.C. Louwrens Braal,Elisabeth M. Jongbloed,Saskia M. Wilting, Ron H. J. Mathijssen,Stijn L. W. Koolen,and Agnes Jager.Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities and Differences[J].Drugs. 2021; 81(3): 317–331.

       3.N.Harbeck et.Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study[J].Ann Oncol. 2021 Sep 29;S0923-7534(21)04494-X.