热熔挤出技术（HME），又称为熔融挤出技术，指将药物与载体辅料在熔融状态下进行均匀混合，并以一定的压力、速度和形状挤出的一种技术。该技术使药物以分子、无定形态或亚稳定态等形式分散在载体中，可以提高难溶性药物溶出度、改善生物利用度，是近年来快速发展的一项新的制剂技术，在制备缓控释制剂和药物传递系统中表现出突出的优势，且成本低廉、工艺简单、重现性好、生产效率高，在医药研发领域具有广阔的开发前景。

       1.HME的原理及特点

       在HME制备过程中，首先将药物与热塑性聚合物载体及其他辅料预混后填料于单螺杆或双螺杆挤出机中，旋转的螺杆推动物理混合物进一步挤压，同时挤出机夹层施以高温加热。在强烈的热力与剪切力的作用下，药物与辅料达到良好的相容性，由进料口的多相状态转化为出料处的单相状态，并通过出口模孔挤出。挤出后成型的中间体经后处理可制备成不同固体制剂，包括片剂、胶囊、膜剂、丹剂及颗粒剂等，可广泛应用在诸如提高难溶性药物的生物利用度、掩味及获得药物控释等剂型的生产中。

       与传统的制剂技术相比，HME技术具有集多种单元操作（固体输送、物料熔融、剪切混合、熔体输送、挤出成型等）于一体、易于工业化生产、无溶剂残留等优势，尤其适用于湿敏感药物，可通过选择不同载体以增加药物溶解度和生物利用度、缓控释、肠溶或掩味作用，并可根据不同需要制成胶囊剂、片剂、微丸、植入剂等不同剂型用于口服、经皮、黏膜及植入等多种途径给药。

       2.HME在药物传递系统中的应用

       2.1提高药物的溶解度和生物利用度

       固体分散技术在改善药物溶解度方面有着突出的效果，被认为是最有前途的一种技术。HME被广泛应用于制备固体分散体，HME将药物与载体材料按一定的比例混合均匀，缓慢加热至熔融，在快速搅拌下骤冷固化得到固体分散体，是一种简便而经济的制备方法，可以极大提高药物溶解度，改善难溶药物的溶出效果，从而提高生物利用度；制备过程中可不使用溶剂，由于不存在残留的溶剂，因此制剂保存期间避免了可能发生的与溶剂相关的稳定性风险。

       2.2制备缓控释制剂

       缓控释给药系统一直是药物研发的热点，具有毒副作用小、血药浓度平稳等优点。用于制备缓释制剂的方法有很多，由于热熔挤出物具有高密度、低孔隙率的热点，可制备高载药量的缓控释给药系统。热塑性的缓控释载体材料与水溶性药物经热熔挤出，可降低溶解速率，所得挤出物可剪切或压制成适宜剂型。以聚氧化乙烯用作药物载体、PEG 3350为增塑剂，分别用粉末直接压片法和热熔挤出法制备氯苯那敏的聚氧乙烯骨架缓释片。与粉末直接压片法相比，热熔挤出过程中螺杆强烈的剪切混合作用使聚氧乙烯骨架孔隙率降低、孔径减小、曲折度增加，其缓释效果明显优于普通压制片。

       2.3制备靶向制剂

       靶向制剂可定向将药物输送至靶组织、靶器官或靶细胞，能在提高药效同时降低甚至避免副作用发生，与传统剂型相比具有显著优势。HME可灵活选择载体材料和赋形剂，已应用于靶向制剂研究中。以Eudragit S100为载体制备的含有光敏剂的结肠靶向制剂能在结肠部位定向释放，对耐药菌引起的疾病有较好治疗作用。用双螺杆挤出机制备盐酸尼卡地平的漂浮剂，该剂型含有大量气孔，可持久漂浮于胃液中，从而发挥药效。

       2.4掩盖药物异味

       一些药物自身具有苦味，或经唾液溶解后易使味蕾感到较强的苦味，在口腔崩解片的研究中，如何掩盖药物有效成分的异味是一个重大的挑战。通过HME，药物活性成分和高分子聚合物形成分子之间的相互作用，使苦味药物被包埋于载体材料中，从而阻止味苦的药物与患者味蕾的直接接触，达到了明显的掩味效果。研究发现Eudragit EPO或Kollidon VA64对扑热息痛具有较好的掩味作用，且以VA64为基质，载药量30%，掩味效果最 佳。以Eudragit EPO为载体采用HME技术制备将布洛芬制成了口腔崩解片，使布洛芬的苦味得到了极大的改善。

       此外，HME还可应用于膜剂、栓剂、植入剂等剂型的研究。目前已有阴道用避孕环Nuvaring和避孕的植入剂Implanon等上市产品。

       HME作为一种新的制剂技术，具有分散效果好，不使用有机溶剂，工艺过程连续可控等优点，该技术在不同剂型缓控释制剂中的应用已有可观的发展，近年来已成为国内外制备固体分散体的主导技术。在热熔挤出过程中，选择合适的载体至关重要，药物和载体的相容性对于产品性能的影响非常显著，载体材料的孔隙与其微孔结构对释药速度有明显影响。随着制剂工艺和新型载体的不断开发、改进和应用研究，HME在制药领域将会获得更加长足的发展。

       参考文献：

       [1]孟佳.热熔挤出技术在药物制剂领域的应用[J].临床医药文献电子杂志,2019,612:192-193.

       [2]]刘丹萍,曾佳,田名博,普天磊,潘峰,俸灵林,韦相忠. 热熔挤出技术在缓控释给药系统中的应用进展[J]. 世界临床药物,2016,37(08):556-562.

       作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。