曾主演过电影《沉默的羔羊》的奥斯卡影帝安东尼·霍普金斯，在2021年上映的电影《困在时间里的父亲》中主演了一位老父亲。该片改编自佛罗莱恩·泽勒的同名舞台剧，讲述了年迈且身患疾病的安东尼正在面临一项艰难的人生选择——是搬到养老院还是接受女儿寻找的新护工。

       在这个过程中，安东尼发现自己仿佛进入了一场奇怪的时空之旅，错乱的记忆和时间线交织出一段段匪夷所思的故事，影片最终获得了第93届奥斯卡奖最 佳影片等多项提名，83岁的老戏骨安东尼凭借片中的精彩表演摘得最 佳男主角奖。2021年年底，《父亲》一片也获得了第34届中国电影金鸡奖最 佳外语片。这部影片在中国上映后广受好评，并再次引发人们对阿尔茨海默症（AD）的关注。[1]

       图1. 电影《困在时间里的父亲》海报

       AD是一种进行性神经系统疾病，主要在老年人中引起痴呆。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。

       患上此病的不乏名人……

       美国前总统里根1994年罹患阿尔兹海默症，2004年6月5日以93岁高龄病逝，在长达十年时间里，世人见证了里根的病情发展过程；

       2008年9月4日，英国前首相撒切尔之女卡罗尔·撒切尔正式出版《在金鱼碗里游泳》一书，书中详细叙述了当年83岁的撒切尔夫人自8年前开始失忆，后患上阿尔茨海默症的故事。

       诺贝尔文学奖得主加夫列尔·马尔克斯晚年也患上阿尔茨海默症，导致计划中的回忆录《为小说而生》第二、三部搁笔。

       英国畅销小说家特里·普拉切特2007年宣布自己患上阿尔兹海默症，随后拍了一部纪录片《特里·普拉切特：选择死亡》记录自己的病程，离世时年仅66岁。

       比尔·盖茨2017年向“阿尔茨海默症发现基金”捐款5000万美元并投资等量资金支持研究阿尔茨海默症的初创企业。2020年，盖茨的父亲因阿尔兹海默症去世[2]。

       AD是一种与年龄有关的可怕的神经退行性疾病，由认知障碍、记忆失衡和行为异常症状来确定。全球确诊的AD患者超过5000万人，到2050年这一数字将大幅增加到1.52亿人。统计数据估计，每4秒就有1人被诊断为AD。[4]

       AD的发病机制

       AD病理现象复杂，大脑组织检查结果表明，AD患者普遍存在脑神经细胞外大量β-淀粉样蛋白( β-amyloid，Aβ) 沉积形成的老年斑、tau蛋白异常磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结( neurofibrillary tangles，NFTs) 、神经元丢失、神经营养不良、突触丢失等病理现象。但相关发病机制尚不明确，目前还无法完全解释各种复杂病理现象出现的原因。

       图2描述了导致AD进展的多种因素，淀粉样斑块和tau蛋白过度磷酸化是最主要的。细胞外β淀粉样蛋白沉积导致老年斑的产生；过度磷酸化的tau蛋白导致神经细胞微管的解体，破坏细胞骨架和信号转导过程。其他因素如神经信息、氧化应激、胆碱能不足、线粒体功能障碍和自噬功能障碍也在疾病进展中发挥重要作用。下文简单介绍目前较公认的一些 AD的发病机制及对应的药物研究。[3]

       图2. 阿尔茨海默病的病理生理学[4]

       01

       中枢胆碱能系统损伤学说

       及相关药物

       胆碱能系统损伤学说是最早提出的AD发病学说，在AD发病学说中占据重要地位。乙酰胆碱( ACh) 是重要的中枢兴奋性神经递质，与学习、记忆等多种高级行为相关，中枢胆碱能神经系统通过调节乙酰胆碱的合成与释放从而影响中枢乙酰胆碱水平。

       早期研究指出，检查AD患者大脑，发现基底前脑Meynert基底核（主要组成为胆碱能神经元） 发生严重的神经变性，同时大脑皮层突触前胆碱能递质严重耗竭且胆碱乙酰转移酶活性显著降低，以上两点表明在AD患者脑内发生了严重的胆碱能系统损伤。

       AChE是水解ACh的特异性酶，其通过破坏ACh的正常生理结构从而使其失活。乙酰胆碱酯酶抑制剂通过阻断AChE功能，增加ACh在突触间隙的存活时间，从而恢复胆碱能系统功能。AChEIs是最早获批用于治疗AD的一类药物，也是目前临床上使用最广泛的AD治疗药物。

       目前为止，已批准上市用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂包括：它克林( tacrine) 、多奈哌齐( donepezil) 、卡巴拉汀( rivastigmine) 、加兰他敏( galanramine) ( 图 3) 。除它克林因严重肝**已退出使用外，其他 AChEIs仍作为治疗轻中度AD的临床一线用药。然而，这些药物在轻中度患者的长期治疗(治疗时长 6个月以上) 中，有效率仅为50% ，停药后维持时间 1～1. 5 年，且不能逆转疾病特征。[3]

       图3. 治疗AD的胆碱酯酶抑制剂[3]

       02

       Aβ学说及相关药物

       Aβ学说是AD发生的主流学说，神经细胞外Aβ 聚集形成老年斑又称淀粉样斑块，是 AD 发生的最主要病变特征之一。Aβ 由淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein，APP) 经分泌酶降解生成。

       通常情况下，Aβ的产生和降解能保持平衡，然而在AD病理过程中，生成过多的Aβ不能被及时清除，则会产生聚集，形成不溶性淀粉样蛋白，沉积在脑组织里构成淀粉样斑块。

       APP的降解有两条途径，主要涉及 α、β、γ 三种分泌酶， 当 APP 经 α、γ 分泌酶切割后，产生具有神经保护作用的可溶性胞外片段 sAPPα，而不会产生Aβ，该途径称为非淀粉样水解途径；但当APP在 β、γ 分泌酶连续水解作用下，会产生包括 Aβ1-40、Aβ1-42 在内长度不同的多肽(统称为Aβ) ，该途径称为淀粉样水解途径 (图3) 。

       这些Aβ单体具有聚集性，聚集后依次形成可溶性Aβ寡聚体、不溶性淀粉样纤维、淀粉样斑块，从而发挥神经**，导致AD的发生。

       图4. APP在体内的水解途径[6]

       目前，临床上通过抑制Aβ来治疗AD的方法主要有三类：

       第一类通过减少Aβ的生成以降低脑内Aβ水平，包括β分泌酶-1 ( β site APP cleaving enzyme-1，BACE-1) 抑制剂和 γ-分泌酶抑制剂( γ-secretase modulators，GSM ) ，但大多数该类抑制剂由于选择性差或难以入脑，而在临床前试验或临床试验中终止。

       第二类为免疫疗法，包括主动免疫疗法和被动免疫疗法，主动免疫疗法通过接种Aβ抗原使机体获得Aβ免疫清除能力，但大多数治疗方案因严重的不良反应（如引发急性脑膜炎等）而被终止；被动免疫疗法通过注射人源性 Aβ抗体以达到清除Aβ的效果，因其能避免严重的免疫反应而成为研究热点。

       Biogen的Aducanumab已经获得FDA批准上市，尽管Aducanumab Ib期临床试验结果显示能够显著降低患者脑中β－淀粉样蛋白，但独立委员会评估后认为该药对AD患者的疾病没有改善。虽然渤健公司通过缩小适用人群使Aducanumab获得了批准，但是该药依然充满争议。不仅美国多个专家团体要求FDA下架Aducanumab，多所顶级医院也表示不提供Aducanumab。由于具有相同的靶点和相同的作用机理，罗氏的gantenerumab（三期临床）和礼来的Donanemab（三期临床）均备受关注，而ponezumab和GSK933776A 已经临床终止。[8]

       第三类为Aβ受体拮抗剂，此类药物通过阻断 Aβ下游通路，使不能被有效和安全清除的Aβ无法继续发挥神经**作用。TTP-488是Soli公司研发的用于治疗轻度AD的口服小分子RAGE受体拮抗剂，可以有效阻止RAGE-Aβ相互作用导致的神经**，但目前Ⅲ期临床试验已失败。

       03

       tau蛋白异常磷酸化学说

       及相关药物

       AD患者脑内除了检测到大量淀粉样蛋白沉积外，还常常伴有细胞内神经原纤维缠结异常聚集的发生。NFTs发生在神经细胞内，由tau蛋白相关基因异常翻译、修饰后，tau蛋白磷酸化和乙酰化程度增加，导致异常的 tau 蛋白聚集性增强，从而自身聚集形成双螺旋丝，进一步形成NFTs。

       正常情况下，脑中tau蛋白集中于轴突并与微管结合，发挥促进微管蛋白形成、保持微管蛋白稳定性、维持轴突正常转运等功能。过度或异常磷酸化的tau蛋白丧失促微管组装的生物学活性，使微管解聚、轴突转运出现障碍，进而导致神经元变性，引起神经细胞的凋亡，造成AD的发生。包括糖原合成激酶3β( the glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β) 、细胞周期依赖型蛋白激酶5 ( cyclin-dependent kinase 5，CDK5) 、酪氨酸激酶在内的多种磷酸化激酶的高表达，是tau蛋白异常磷酸化的关键因素，这些激酶被认为是治疗AD的潜在药物靶点。

       然而，除tau蛋白之外，上述激酶作用的底物范围广，因此，提高 tau 蛋白激酶抑制剂的选择性是开发该类药物面临的巨大挑战。Masitinib (图4) 是由 Science 公司开发的用于治疗轻中度 AD 患者的选择性酪氨酸激酶抑制剂，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。

       图5. Masitinib的结构

       04

       炎症损伤学说及相关药物

       小胶质细胞是中枢神经系统中最主要的免疫细胞，能够识别并清除中枢神经系统中的坏损神经、斑块及感染性物质等，对维持中枢系统内环境稳态有重要意义。

       小胶质细胞表面受体能够识别脑内受损细胞及异源性物质，引起小胶质细胞活化，产生一系列下游效应，发挥免疫作用。但小胶质细胞长期过度激活会释放过多的炎症因子和氧化活性物质，引发炎症反应、造成神经细胞损伤、从而引起神经**。

       在APP转基因小鼠及AD患者脑内发现大量活化的小胶质细胞，且 IFN-γ、 TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎症因子显著增多，表明AD患者脑内存在神经炎症。非甾体抗炎药( nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 是广泛使用的抗炎药物，流行病学研究表明，NSAIDs对于 AD 的治疗有令人振奋的效果，使用 NSAIDs 超过24个月的人患AD的风险显著降低，说明 NSAIDs在 AD 的治疗中有潜在的作用。

       然而临床数据表明，NSAIDs仅在AD临床诊断前2年具有保护作用，在患者出现典型认知障碍后使用，则无明显效果。[7]

       05

       兴奋性神经损伤学说及相关药物

       神经元过度活跃是早期AD的潜在关键特征。研究表明，小鼠和人体神经元的过度激活可以诱发癫痫发作，增加患AD的风险。线粒体是细胞内活性氧( reactive oxygen species，ROS) 产生的主要部位，正常情况下ROS的产生是微量的，在细胞内可作为第二信使发挥功能。

       当神经元异常兴奋时线粒体活动增强，ROS生成增加，抗氧化防御系统不能对其及时清除，过量的 ROS 则会损伤线粒体进而损伤神经细胞，造成神经元异常死亡，促进AD病理进程。AD患者脑组织中存在线粒体缺陷。Ca2 + 作为第二信使，与神经细胞兴奋高度相关，细胞内 Ca2 + 浓度升高会促使线粒体活动增加、ROS 增多、损伤神经细胞从而导致 AD。

       配体门控通道 N-甲基天冬氨酸受体( N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR) 是胞外 Ca2 + 进入胞内的重要途径，是一种由兴奋性神经递质谷氨酸控制的阳离子通道，在兴奋传递、突触整合、学习和记忆中具有重要作用。美金刚( memantine，图5) 是一种低中等亲和力的非竞争性NMDAR 拮抗剂，于2003年被 FDA 批准用于中度到重度AD的治疗。

       图6. 美金刚的结构

       06

       肠道菌群学说及相关药物

       人体中大约拥有10到100万亿个共生微生物，其中 95% 以上分布在人类的肠道中，此外肠粘膜含有大量淋巴组织，占据了全身免疫系统的70% ～ 80% ，故被认为是人体最 大和最重要的免疫器官。近年来研究发现，肠道微生物群与中枢神经系统存在一定的关联， AD模型小鼠肠道菌群随着发病进程出现明显变化，并表现出与正常小鼠截然不同的菌群分布。这种肠道菌群与中枢神经系统的联系被形象地称为“微生物－脑－肠轴”。

       目前为止，对于肠道菌群与AD之间的关联尚不明确，该学说仍充满争议。遇事不决，量子力学；机制不明，肠道菌群。这句科研界的经典话语也表达了这种争议。

       绿谷制药研发的甘露特钠 ( GV971，图6) 是第一个国产阿尔茨海默的新药，其治疗机制正是通过干预肠道菌群治疗阿尔兹海默症。2019年11月2日，国家药品监督管理局官网发布消息称，有条件批准GV-971的上市申请。GV971已经进入医保，该药由每盒895元降至296元；按每月4盒计算，患者用药费用将由原每月自费3580元，降至1184元，平均患者每日费用接近40元。当前GV971处于全球临床3期试验阶段。

       图7. GV971的结构

       结语

       上文根据阿尔茨海默症的主流发病机制和相关治疗药物进行了介绍，目前批准上市的药物均不能治愈AD，只能延缓病情的进展。

       阿尔茨海默症在影视作品中的展现非常多，给观众带来很多温暖人心的故事。如国内电视剧《都挺好》、中国香港电影《女人，四十》、中国内地的《世界上最疼我的那个人去了》、日本的《明日记忆》、韩国的《我爱你》，等等……[2]

       阿尔茨海默症是个好的影视题材，因为它最能反映一个道理：最让人绝望的不是死亡，而是等待死亡和遗忘……

       主演《父亲》的霍普金斯在拍摄过程中过度投入，曾数次瞬间失忆。他在电影末尾说，“我感觉我的树叶都掉光了，风雨带走了它们……”

       阿尔茨海默症患者是孤独和悲伤的，但却从来没有忘记爱，最终唤醒他们找到回家路的，也只有爱。

       参考文献：

       1，豆瓣电影；困在时间里的父亲 The Father (2020) 评分8.6分;

       2，沈健; 电影《父亲》与阿尔兹海默症；个性表达之闪亮记忆；

       3，张 雷 等；阿尔兹海默症发病机制及相关治疗药物的研究进展；中国药物化学杂志DOI: 10.14142 /j.cnki.cn21-1313 / r.2021.06.006；

       4，Akash Verma etal; The molecular mechanism, targets, and novel molecules in the treatment of Alzheimer’s disease; Bioorganic Chemistry 119 (2022) 105562;

       5，Rishika Dhapola etal; Recent advances in molecular pathways and therapeutic implications targeting neuroinfammation for Alzheimer’s disease; https://doi.org/10.1007/s10787-021-00889-6;

       6，Frank M etal; Intracellular amyloid-β in Alzheimer’s disease; doi:10.1038/nrn2168;

       7，Zahinoor Ismail etal; Psychosis in Alzheimer disease—mechanisms, genetics and therapeutic opportunities; https://doi.org/10.1038/ s41582-021-00597-3;

       8，药时代公众号：阿尔茨海默病虎年现虎斗——礼来和罗氏勇敢挑战渤健！