Challenge the best——中国Biotech走向国际，系列报道（一）

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Challenge the best——中国Biotech走向国际，系列报道（一）

https://www.cphi.cn 2022-02-07 13:50 来源：药渡作者：药渡咨询

2022年1月5日，作为中国走向国际的新型biotech，康乃德生物医药公布了CBP-201项目临床II期试验详细数据(WW001)(NCT04444752)，业界评价各异，国外投行给出了相对积极的解读，但市场反应剧烈。

前言

2022年1月5日，作为中国走向国际的新型biotech，康乃德生物医药公布了CBP-201项目临床II期试验详细数据(WW001)(NCT04444752)，业界评价各异，国外投行给出了相对积极的解读，但市场反应剧烈。药渡参考国外主流投行的研报评论，更为深入和客观地对临床结果进行了评价。

当前中国biotech的研发创新已经进入了全新的阶段，随着药物发现、临床前和临床研究等方面不断完善，未来应对全球化竞争的能力会显著提升。

特应性皮炎（AD）患者具有明显的瘙痒、细菌感染等症状，被认为是非致命性疾病中疾病负担第一的皮肤病。据估算当前全球AD患者已达3.8亿（仅国内就有7千万患者），预计全球AD市场规模已达到百亿美元级别，至2025年可达193亿美元（Frost & Sullivan预测）。如此庞大的市场空间急需且足够容纳多个创新药物，而目前临床上常用的AD药物多为上市较早的局部治疗用药或口服激素/免疫抑制剂。疗效有限且不良反应较多，用药结构升级的需求迫切，特别是抗体类药物亟待发展，国内创新药企业有机会后来居上。

作为全球首个获批的治疗中重度特应性皮炎的靶向生物制剂，靶向IL-4Rα的度普利尤单抗仅在2021年前三季度销售额已达68亿美元，未来数年可能跨入年销售额百亿美元行列。根据AD赛道中基于IL-4Rα靶点现有的各个在研产品在全球的临床试验进度来看，国内领先企业康乃德的CBP-201一旦进入全球III期临床试验，也就意味着它很有可能将以第二顺位进入国际市场。

CBP-201最新的Phase IIb研究结果成功达到了预设终点，有效性和安全性得到了进一步证实。国际一线投行Jefferies, Piper Sandler和SVB Leerink（对生物医药行业的深入分析处于第一梯队）[1-3]，以及AD研究方面的权威专家Bruce Strober（耶鲁大学医学院皮肤病学临床教授）和Jonathan I. Silverberg（乔治华盛顿大学医学与健康科学学院皮肤病学教授）等人均给出了积极的评价，对Phase III研究均持乐观态度。与之对应，一些同行给出了不同的观点。药渡对其原因分析如下：

首先，在宏观层面，AD的临床研究正处于发展和完善的过程之中。参考权威学者Jonathan I. Silverberg等人发表的综述文章，相对于快速发展的创新疗法，当前AD相关的临床研究在方案设计、执行和数据统计等方面还有许多继续优化的空间[4]。对疗效数据影响最大的五类临床研究关键变量分别是：comparators, rules for rescue treatment, washout periods for topical and systemic treatments, inclusion criteria (such as disease severity by Eczema Area and Severity Index and/or Investigator Global Assessment scores), and the duration of the screening period。随着越来越多创新AD药物涌现，临床研究的关键变量也需要及时调整。

其次，从研发的视角来看，已上市的度普利尤单抗作为IL-4Rα靶点的FIC产品，其临床试验关键参数和终点指标是根据度普利尤单抗的特性进行优化的，未必适合其他同类产品。国内领先企业自主开发的抗体具有不同的特性，需要重新优化临床试验关键参数，甚至是加入更多生物标志物的使用，对受试者进行更加精准的分层，才能够最大程度地凸显差异化的临床价值。

至于CBP-201项目Phase IIb研究的详细数据，首先可以确定其成功达到了预设的主要和次要终点，其产生的过程有以下要素值得重点分析[5]：

a. 患者基线差异明显，相比度普利尤单抗以往的Phase III临床试验，总体上本次试验入组的AD症状相对较轻（n=226，EASI中位数为21.2；IGA得分为4的占31%），AD持续时间较短（中位数为13.0年），具有较低的BSA（中位数35.1%）和较高的BMI（中位数28.4 kg/m2）。而在中国人群亚组（n=32），AD更为严重（中位EASI 26.9；38%IGA 4），BSA较高（中位42.5%），BMI较低（中位数25.6 kg/m2）。中国亚组人群基线更接近度普利尤单抗Phase III临床试验披露的情况。

b. 区域分布不同，本次试验涉及全球59个中心，包括USA (38), China (9), Australia (8), and New Zealand (4). 即使是同样的入/排标准、终点指标，在不同国家地区的执行也可能有细微的偏差。

c. 治疗中断率偏高，特别是在试验药治疗组（13%–19%），因此损失了一部分可能很有价值的疗效数据。2b期研究中的绝大多数中止是由于患者撤回同意或患者失访（不排除受疫情影响的因素）。

d. 研究的样本量和统计效力通常是基于主要终点的统计学意义而设计的，特别是早期或者进行多个剂量探索的II期研究。在某些次要终点，部分试验组疗效数据与安慰剂相比P≥0.05是可以理解和正常的。

因此，事后分析来自EASI评分基线疾病严重程度较高的患者数据（n=69），相对于总体试验人群，EASI评分较基线降低幅度更大，安慰剂反应更低。同样，对具有较高基线胸腺和激活调节趋化因子（TARC或CCL17，与AD疾病活动相关的生物标志物）的患者（n=69）进行事后分析，与总体人群相比他们的 EASI 降低幅度更大且安慰剂反应更低，详见下表：

EASI评分基线

*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs placebo

Baseline EASI tertiles: Low: ≤ 18.4, Mid: >18.4 and ≤26.4, High: >26.4

Baseline TARC tertiles: Low: ≤ 116 pg/mL, Mid: >116 pg/mL and ≤291 pg/mL, High: >291 pg/mL

其中令人惊喜的是CBP-201在300 mg Q4W组的数据趋势较好，相比Q2W给药可能会带来显著的依从性提升。（度普利尤单抗在Phase II研究中尝试过Q4W给药，但后来并未延续，目前获批的仍是Q2W给药。而减少给药频率提升患者的依从性恰恰是该领域关键的未满足需求之一[6]）。

CBP-201的这一特点早在Phase Ia研究中就已经有所体现，Piper Sandler曾对此进行了解读，指出单次皮下注射300 mg CBP-201可以维持血药浓度>100ng/ml达到58天之久（度普利尤单抗为42天）[7]。结合最新发布的Phase IIb研究数据，Piper Sandler对CBP-201 300 mg Q4W给药的有效性/安全性持乐观态度。

Piper Sandler的结论也在Jefferies的分析报告[1]中得到了印证，并指出了更多细节：

Piper Sandler

由上表可见，中国亚组人群中，300 mg Q4W组相较于300 mg Q2W组，IGA=0/1的受试者比例下降以及EASI变化百分比的下降在可以接受的范围之内，而EASI-50/75/90应答率甚至更优，这也为后续探索CBP-201每4周给药一次的可行性提供了更多信心。此外，目前的数据表明CBP-201的安全性与安慰剂相当，例如注射部位反应极少出现（1.8%，n=170），上述机构普遍对后续扩大人群中的安全性数据持乐观态度。

因此，后续聚焦于基线时疾病活动度较高的患者，CBP-201有望在未来的研究中展现出更加卓越的疗效。国外专业机构Jefferies、Piper Sandler和SVB Leerink对CBP-201项目Phase IIb研究数据的评价基本一致，均认为其成功实现了剂量探索和疗效初步探索的预期目标，目前有限的数据不必过多的外推和比较，并对之后的Phase III研究持乐观态度。更多细节已在2022年1月24日至28日举行的第18届Maui Derm年度会议上以摘要和海报的形式进行了介绍[8，9]。除AD之外，CBP-201还在推进哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉方面的Phase II国际多中心临床研究，国外专业机构对其全球化销售前景持乐观态度，预测年销售峰值可达10亿美金级别。

Bruce Strober