面临被拒？礼来/信达生物PD-1抑制剂Tyvyt美国监管遭遇挫折

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来源：新浪医药新闻

2022-02-10

近日，礼来/信达生物PD-1抑制剂Tyvyt（sintilimab，信迪利单抗）在美国监管方面遭遇挫折。根据国外生物制药网站Fierce Pharma的报道，在咨询委员会会议召开之前，FDA内部审查已针对Tyvyt发布了一份压倒性的负面评价，表明该机构不愿意仅仅根据中国的临床数据考虑批准一款药物。

目前，礼来/信达生物正在等待FDA批准：将Tyvyt联合化疗，一线治疗新诊断的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但FDA网站上的一份文件显示，在FDA审查人员看来，仅在中国开展的用于支持Tyvyt上述申请的3期临床试验根本不足以支持在美国获得批准。

虽然FDA似乎已经下定决心拒绝，但该机构现在要求一个独立的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）在定于周四举行的会议上进行讨论表决。该机构针对Tyvyt的强硬立场，对于一些期望以较低价格进军美国市场的中国造癌症免疫疗法，可能是一个预兆。

正如FDA所指出的，被称为Orient-11的Tyvyt试验与默沙东Keytruda等现有检查点抑制剂的肺癌试验非常相似。不过，不同之处在于Orient-11仅在中国进行，而不是作为一项全球研究。

FDA指出，使用来自单一国家试验的外国数据进行药物申请标志着“偏离了几十年来（多区域临床试验）作为药物开发的一贯方法”。FDA认为，考虑到单一国家的性质，Orient-11的结果不适用于美国患者。

更重要的是，这项研究测量了Tyvyt方案的主要目标，即在多大程度上可以延缓肿瘤进展或死亡，也就是所谓的无进展生存期（PFS）。但是FDA已经批准PD-1/L1抑制剂在相同的环境下使用，并且在延长生命方面有更具临床意义的数据。例如，在具有里程碑意义的Keynote-189试验中，将Keytruda与化疗联合使用，可以将一线非鳞状NSCLC患者的死亡风险降低一半。基于这一发现和其他试验的数据，Keytruda已被确立为美国一线转移性NSCLC的标准治疗方案。

FDA采取严厉的语气，批评Orient-11试验“在没有FDA咨询或监督的情况下，使用不符合美国监管标准或不符合美国医疗实践的对比组和终点（PFS）”而开展。该机构补充称，只有将Tyvyt与经批准的PD-1疗法进行比较，FDA才能确信这种新药物的疗效。

FDA之前有过先例，根据国外数据批准药物，尤其是针对服务不足患者群体的新疗法。但该机构表示，鉴于多种类似药物都有更成熟的患者生存数据，Tyvyt不配拥有“监管灵活性”。该机构表示，Tyvyt申请“无法满足美国患者未满足的需求”。

礼来最初于2015年从信达生物获得了Tyvyt的许可。在看到Orient-11试验的积极数据后，双方在2020年扩大了合作关系，当时礼来为Tyvyt的美国权利预付了2亿美元。该药已在中国被批准用于多种癌症适应症，包括一线NSCLC。

FDA内部审查的负面意见并不令人惊讶。FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur和同事Harpreet Singh在上周五发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的一篇评论中陈述了同样的观点。在这篇文章中，Pazdur和Singh写道：“在全球药物开发和监管协调的所谓混乱状态（troubled waters）中，真正的桥梁将是MRCT（国际多中心临床试验），而不是单一国家试验。”

就礼来而言，该公司相信“根据开展良好的研究，该药物的风险效益是显而易见的”，并且“该研究的结果确实适用于美国人群，”礼来肿瘤学总裁Jake Van Naarden在上周四的一次投资者电话会议上谈到Tyvyt和Orient-11时如是说。

为了支持这一观点，信达生物在上周四会议的简报文件（PDF）中称，Tyvyt在中国和美国患者之间引发了类似的生物医学效应。此外，该公司指出，FDA对NSCLC检查点抑制剂的荟萃分析显示，非亚裔和亚裔患者的患者生存率和肿瘤进展结果“相对一致”。

此外，该公司表示，来自Orient-11试验的Tyvyt疗效数据与其他主要针对西方患者的抗PD-1/L1试验的数据相似。在Orient-11试验中，与单纯化疗相比，Tyvyt加化疗将疾病进展或死亡风险降低了52%；Tyvyt+化疗组患者的中位PFS为8.9个月，而化疗组为5个月。在Keynote-189试验中，Keytruda显示了类似的结果：Keytruda+化疗组的中位PFS为9个月，而化疗组为4.9个月。

在更重要的患者生存指标方面，截至2021年9月，Tyvyt+化疗将死亡风险降低了35%。这一结果似乎不如Keytruda+化疗那么令人印象深刻，在预先指定的最终分析中，该方案将死亡风险降低了44%。

尽管如此，礼来肿瘤学总裁Jake Van Naarden承认，“该机构的立场可能已经改变，或者我们可能在几年前误解了它。”

Jake Van Naarden所指的是FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur在2019年美国癌症研究协会（AACR）会议上发表的评论。在会上，Richard Pazdur鼓励中国公司通过在中国复制国外试验，以较低的成本为美国PD-1/L1领域带来竞争。当时，Richard Pazdur痛斥西方PD-1/L1开发商的高定价。

这一评论实际上激发了将中国制造的PD-1/L1抑制剂引入美国的热情。除礼来和信达生物外，诺华后来还与百济神州合作开发tislelizumab（替雷利珠单抗），而EQRx获得了基石药业sugemalimab（舒格利单抗）的独家权利。此外，Coherus Biosciences与君实生物合作开发toripalimab（特瑞普利单抗），其他公司也达成了类似的交易。

这些公司要么直言不讳、要么间接表示，他们的产品将以折扣价进军超级重磅的美国免疫肿瘤学市场。例如，礼来Van Naarden在周四的电话会议上就吹嘘了其对Tyvyt的“颠覆性定价策略”。

但快进到今天，FDA在其内部审查文件中特别指出，明确了一项众所周知的FDA审查标准，尽管这似乎是对Pazdur在2019年评论的退步。该机构写道，“FDA可能不会考虑药品定价或竞争的监管决策，成本和药品定价不应作为ODAC会议的讨论主题。”

在即将到来的会议上，ODAC成员唯一的问题是，在对Tyvyt做出最终决定之前，是否需要开展更多反映美国人群的临床试验。FDA不必遵循ODAC的建议，但通常都会这样。

FDA关于Tyvyt的审查决定，可作为所有其他正在向FDA提交上市申请的中国制造PD-1/L1产品的基准。据FDA统计，有超过25项处于不同药物开发阶段的肿瘤学申请计划提交或正在审查，这些申请完全或主要基于来自中国的临床数据。

文章参考来源：Eli Lilly, Innovent's PD-1 in troubled waters as FDA review, oncology chief's comments portend likely rejection

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