2022年2月8日，Science 在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强教授/尹万超博士团队与济民可信邓俗俊博士团队合作的题为“Structures of the Omicron spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”的最新成果。该研究解析了Omicron刺突蛋白与人源受体ACE2或广谱抗新冠抗体JMB2002复合物的高分辨冷冻电镜结构，阐述了Omicron变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制，并揭示了治疗抗体JMB2002全新的作用机制，为JMB2002对新冠病毒Omicron变异株仍具有中和功能及进一步开展临床试验研究提供了理论基础。为广谱抗新冠抗体的研发提供了新的思路，也可为全球新冠**研发提供新的参考。

       研究者发现Omicron刺突蛋白结合其受体ACE2相比于野生型提高6-9倍，通过解析Omicron变异株刺突蛋白与人源受体蛋白ACE2复合物的高分辨率冷冻电镜结构（图1A），从结构中观察到Omicron刺突蛋白三聚体相邻的RBD存在相互作用（图1B），利于Omicron刺突蛋白的RBD持续处于开放状态，增强了Omicron变异株的传染性；结合热动力学实验发现Omicron刺突蛋白的RBD高度灵活且不稳定，其热溶解温度降了超过5摄氏度（图1C），使得刺突蛋白更容易从闭合构象向开放构象转换，进一步增强Omicron变异株的传染性。简而言之，Omicron刺突蛋白RBD的相互作用及不稳定性，促进Omicron刺突蛋白与ACE2的相互作用，从原子水平解释了Omicron变异株传染性增强的潜在机制。

       图1 Omicron刺突蛋白结合人源受体ACE2的结构。A展示Omicron刺突蛋白结合人源ACE2结构的整体构象，B为RBD-RBD二聚体，以及RBD结合ACE2的相互作用界面，C为刺突蛋白的热稳定结果。

       从解析的结构中看到Omicron刺突蛋白的众多突变位点位于蛋白表面，导致了大部分中和抗体对Omicron突变株失去了中和活性。值得庆幸的是，济民可信自主研发的新冠中和抗体JMB2002对Omicron刺突蛋白的亲和力是对野生型的4倍，展示出强大的抑制Omicron变异株的潜力。为阐述JMB2002抗Omicron变异株的分子机制，研究者解析了Omicron刺突蛋白与JMB2002复合物的结构（图2A-C）；从结构中发现Omicron刺突蛋白三聚体内同样存在RBD相互作用（图2D），JMB2002抗体结合Omicron刺突蛋白RBD后阻碍了人源受体蛋白ACE2与RBD的结合（图2E）；令人惊奇的是，JMB2002以一种全新的构象结合在RBD与人源ACE结合界面的背部，是一种全新的结合表位的中和抗体（图2F）。

       图2 Omicron刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构。A展示JMB2002抗体结合Omicron刺突蛋白的整体结构，B复合物中Omicron刺突蛋白的构象，C为与JMB2002抗体结合的两个RBD的结构比较，D为JMB2002抗体结合Omicron刺突蛋白的结构中RBD-RBD的二聚体，E展示了JMB2002抗体结合Omicron的RBD后阻断ACE2进一步结合，F为抗新冠病毒中和抗体的分类，JMB2002抗体为新型抗体，被归为第五类。

       在新冠病毒变异株Omicron大流行之际，本次研究成果极具原创性与新颖性，论文通过同行评审并在Science发表，将助力全球科研工作者充分了解Omicron变异株的特性，为JMB2002对新冠病毒Omicron变异株仍具有中和功能及进一步开展临床试验研究提供了理论基础。为广谱抗新冠抗体的研发提供了新的思路，也可为全球新冠**研发提供新的参考。