近日，Celularity公司宣布FDA已授予其在研自然杀伤(NK)细胞疗法CYNK-101治疗胃/胃食管结合部癌的孤儿药资格认定。在此之前，CYNK-101于2022年01月被FDA联合标准一线化疗、曲妥珠单抗（Herceptin）和帕博利珠单抗（Keytruda）治疗晚期HER2/neu阳性胃或胃食管连接（GEJ）腺癌的快速通道认定。

       CYNK-101是一款来源于胎盘造血干细胞的NK细胞疗法，经基因修饰表达高亲和力和抗切割CD16（FCGRIIIA）变体，以驱动抗体依赖性细胞介导的细胞**。临床前研究表明，CYNK-101在体外显示出针对淋巴瘤细胞的强大杀伤活性。

       此外，Celularity公司还有一款NK细胞疗法，即CYNK-001。该疗法CYNK-001是一款冷冻保存的同种异体即用型NK细胞疗法，未经基因修饰，含由人胎盘CD34+细胞扩增得到的CD56+/CD3-NK细胞，拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤、实体瘤和传染病。此前，CYNK-001曾先后被FDA授予治疗多形性胶质母细胞瘤和白血病的快速通道认定，以及治疗恶性胶质瘤的孤儿药资格认定。

       自然杀伤(NK)细胞疗法崛起

       自然杀伤(NK)细胞是人体第三类淋巴细胞，又被誉为天然免疫的核心细胞，约占淋巴细胞循环数的5%-15%，其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和Smlg。研究发现，NK细胞不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。

       值得一提的是，与其他抗癌免疫细胞相比，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效，其激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞在全身血管行使免疫监视功能，能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，被医学界公认为抗癌第一道防线。

       目前，基于NK细胞开发的免疫疗法正在如火如荼地进行，包括针对NK细胞抑制型或激活型受体的单克隆抗体、免疫因子相关疗法以及NK细胞过继性免疫疗法。而NK细胞过继性免疫疗法，是通过向肿瘤患者回输经体外诱导培养的NK细胞，使其在机体中发挥直接或间接杀伤肿瘤细胞的作用，从而达到治疗肿瘤的目的。

       NK细胞过继性免疫疗法主要包括两类：一类是自体或是同种异体NK细胞输注，另一类是CAR-NK细胞疗法。其中自体或是同种异体NK细胞过继传输，是将外周血来源、干细胞来源以及iPS诱导来源NK细胞转输到患者体内，增加患者体内NK细胞数量和活性。而CAR-NK细胞疗法采用与CAR-T细胞类似的方式修饰NK细胞，增强细胞靶向起到提高肿瘤抑制的效率。

       全球暂无产品上市

       多款已进入临床研究

       目前，NK细胞疗法大多处于研究早期阶段。据不完全统计，全球已出现多款自体或是同种异体NK细胞疗法，详见下表：

       SNK01是一种自体NK细胞疗法，通过收获患者少量的NK免疫细胞，在体外扩增后将活化的NK细胞回输回患者体内以对抗癌症。2021年11月，其与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）联用治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的1/2a期临床试验获结果显示：与帕博利珠单抗单药相比，组合疗法治疗的患者无进展生存期（PFS）显著延长。

       FC21-NK是一款单倍体、FC21扩增的同种异体NK细胞疗法。其在13例复发/难治性急性髓细胞性白血病（r/rAML）患者中开展的1期临床试验数据显示：FC21-NK细胞疗法耐受性良好，**可控。完全缓解和总体缓解率分别为50％和78.6％，治疗后中位总生存期和无病生存期分别为231天和186天。

       FT500是一种来自克隆主的由iPSC衍生的同种异体NK细胞治疗免疫疗法，可提供大量同源的NK细胞群，并明确显示出有效活性以及与T细胞协同作用的能力。最新的临床前数据数据显示：在体外三维肿瘤球体模型中，与单独的FT500或活化T细胞相比，FT500与活化T细胞和抗PD-1抗体的组合能显著增强癌细胞的消除效果。

       FT516是FateTherapeutics公司从一种克隆诱导多能干细胞（iPSC）系分化生成的“即用型”NK细胞疗法，使用创新高亲和力、不可裂解的CD16Fc受体，旨在最 大化抗体依赖性细胞介导的细胞**（ADCC）。已公布的该药联合rituximab治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的1期临床试验数据显示：11例患者中的8例达到客观缓解，包括6例达到完全缓解，这些患者既往平均接受过3种前期治疗，其中4例既往接受过自体CD19CAR-T细胞治疗。安全性方面，试验中未发现剂量限制性**，未发现FT516相关严重不良事件和FT516相关3级以上不良事件。

       FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的即用型CAR-NK细胞疗法。除表达一种特异性靶向I类主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）α3结构域的新型CAR，该药还表达一种新型高亲和力、不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受体，增强抗体介导的细胞**作用。2022年1月，该药在美国获批临床。

       CAT-248是Catamaran通过其TAILWIND?平台开发的一款同种异体的CD70靶向的CAR-NK细胞疗法。

       CAR19-CYNK是Celularity使用抗CD19CAR（SorrentoTherapeutics的CD19scFv-CD28CD3ζ）逆转录病毒转导人胎盘CD34+细胞并在细胞因子条件下培养产生的。

       前景可期，多家药企联手布局

       百济、默沙东、吉利德...

       FateTherapeutics、NkartaTherapeutics、InnatePharma、GlycostemTherapeutics、NantKwest等企业是NK细胞疗法领域的头部玩家。其中NkartaTherapeutics专注于CAR-NK疗法，GlycostemTherapeutics专注于开发干细胞衍生的NK细胞疗法。NantKwest专注于通过NK细胞疗法来治疗癌症和病毒诱发的传染病，其主要产品包括高表达高亲和力的CD16受体的haNK细胞产品、高表达特异性CAR的taNK细胞产品以及结合两者优势的t-haNK细胞产品三个系列。

       近年来，越来越多的企业看重NK细胞疗法，与其他企业联手布局该市场：

       2022年2月，IntelliaTherapeutics与ONKTherapeutics达成高达9.2亿美元的合作。据协议，Intellia将授予ONK体外基因编辑和LNP递送技术的非独家专利许可，以及部分gRNA的独家专利许可，用于5种CRISPR基因编辑的同种异体NK细胞疗法的开发。

       2022年2月，博雅辑因与星奕昂生物达成合作，双方将基于博雅辑因在高通量基因组编辑筛选方面以及星奕昂生物在诱导性多能干细胞（iPSC）和自然杀伤细胞（NK）细胞功能和生产工艺方面的技术和资源优势，研发合作新一代免疫细胞疗法。

       2021年6月，百济神州宣布与ShorelineBiosciences达成合作协议。百济神州将支付4500万美元预付款，引进Shoreline技术开发的4个靶点的异体NK细胞疗法。百济神州拥有全球商业化权利，而Shoreline有权保留至多2个靶点在美国和加拿大的商业化权利。

       2021年1月，默沙东与ArtivaBiotherapeutics签订总额超18亿美元的全球独家合作和许可协议，利用Artiva的现货型同种异体NK细胞制造平台及专有的CAR-NK技术，开发针对实体瘤相关抗原的新型CAR-NK细胞疗法。

       2020年4月，吉利德子公司KitePharma和生物技术公司oNKo-innate达成为期三年的癌症免疫治疗研究合作，以支持以自然杀伤（NK）细胞为重点的下一代药物和细胞疗法的发现和开发。

       2018年12月，FateTherapeutics与MaxDelbrückCenter（MDC）达成协议，获得新型人源化抗体BCMA-CAR构建体的独家选择权，用于开发iPSC衍生细胞产品，包括源自iPSCs的CAR-NK细胞和T细胞产品。

       2018年10月，DragonflyTherapeutics公司与默沙东达成了一项高达6.95亿美元的合作协议，联合对通过Dragonfly公司独有的技术平台TriNKET研发的实体瘤癌症免疫疗法进行开发和市场推广。

       总结

       NK细胞进入临床试验已有十几年时间，但受来源少、扩增困难、转导技术差异大、转导效率低等因素影响，NK细胞疗法发展缓慢，未来市场前景还十分明朗。不过，随着科学技术的发展，很多技术难题都将被攻克，有机构预测2021年全球NK细胞疗法市场销售额达到了3.5亿美元，预计2028年将达到10亿美元。