上周，信达生物上会FDA被否，让大家意识到只靠follow是行不通的，还是要踏踏实实做原创。

       论创新，国内医药行业以2015年的药政改革为起点，本土医药企业开始创新崛起，无论在临床试验开展数量、创新药研发管线规模，还是获批上市的创新药数量上均逐年攀升。但其实早在2001年，深圳就诞生了一家专注于原创新药的研发企业——微芯生物。

       它是国内最早开始进行原创药开发的企业；也是是国内最早使用AI算法技术对药物分子进行筛选的企业。

       20多年来，微芯生物一直坚持First-in-class，但这条路，走得十分艰难。

       2005年，微芯生物陷入资金告竭的窘境，原创团队的工资缩减60%。2006年，公司以2800万美元的低价将西达本胺的国外专利授权给美国生物技术公司沪亚生物，这才得以维系住研发资金需求保证企业活下来。

       为什么要选择这样一条艰难的道路，董事长鲁先平博士早前就说过：“行业竞争加剧，要摆脱打价格战的命运，真正的源头创新才是正解。这是微芯生物的立命之本。”

       20年10亿，推出两款原创新药上市

       众所周知，新药研发成本高，风险大。但微芯生物这20年，用不到10亿元就已成功推出两个原创新药三个适应症商业化上市：西达本胺和西格列他钠；有两款新药处于临床阶段：西奥罗尼（III期临床）和CS12192（I期临床）；还储备了包括CS27109、CS17919、CS24123、CS17938、CS27186等近20个一系列准备进入临床开发的产品。

       鲁先平博士在公开场合将这一切的功劳归到微芯生物的核心评价平台——基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台。

   来源：微芯生物官网

       西达本胺（Chidamide；商品名：爱谱沙）

       西达本胺是微芯生物首 个原创抗肿瘤新药，也是公司的主要产品。2015 年，该药首 次获批上市，用于治疗外周 T细胞淋巴瘤；2019 年新增乳腺癌适应症。

       西达本胺是全球首 个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)口服抑制剂，属于机制新颖的、全球首 个以实体肿瘤为适应症获批的表观遗传调控剂类药物。因为是对机制创新，所以西达本胺不仅可以应用于单一肿瘤症状，更可以通过联合表观遗传调控剂的肿瘤综合治疗，实现长期获益的路径。

       西达本胺抗肿瘤分子作用机制（来源：微芯生物）

       除已经获批的适应症外，西达本胺治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)已处于III期临床，成人T细胞白血病（2021年5月获日本PMDA批准上市）和非小细胞肺癌的临床试验也在持续推进。此外，西达本胺联合PD-L1抗体用于HIV“治愈”的临床研究已在上海市公共卫生临床中心启动。

       在国际化方面，早在2006年，微芯生物便将西达本胺在美国、日本、欧盟等国家或地区的专利权许可给美国沪亚生物，开创了中国创新药对外进行专利授权(License-out)的先河。但这笔交易中西达本胺的价值没有被充分体现，2015年HUYA生物以2.8亿美金的价格将西达本胺以再许可的方式转让给日本卫材（日本、韩国和东南亚的开发和商业化权利）。2021年6月，西达本胺治疗成人T细胞白血病（ATL）的上市申请获日本PMDA批准，成为中国首 个在海外获批上市的原创新药。

       西格列他钠（Chigltazar；商品名：双洛平）

       西格列他钠是微芯生物首 个针对代谢病治疗的药物品种，属于化学结构完全不同于噻唑烷二酮类(TZD)的构型限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂。已于 2021 年 10 月获批上市，用于治疗 2 型糖尿病。

       西格列他钠还有两个适应症处于临床阶段：联合二甲双胍治疗2型糖尿病在III期临床阶段，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的II期临床试验已完成了与药审中心的预沟通，IND申请已获受理，有望成为首批上市的NASH药物。

       近20款候选药物蓄势待发

       西奥罗尼（Chiauranib）

       西奥罗尼是微芯生物针对肿瘤的异质性及由此带来单一通路靶向药物在治疗中易产生耐药性的问题，自主设计、合成、筛选和开发多通路选择性激酶抑制。

       西奥罗尼是针对Aurora B/VEGFR/PDGFR /c-Kit/CSF1R靶点的高选择性抑制，能同时通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂和调节肿瘤微环境三通路，发挥综合抗肿瘤作用，具有相对同类机制药物更优异的动物药效活性和良好的安全性。

       目前，西奥罗尼治疗小细胞肺癌、联合化疗治疗卵巢癌的随机对照III期临床研究正在试验启动中，并被国家纳入“突破性治疗品种”审评程序。奥西罗尼治疗三阴性乳腺癌处于Ⅱ期临床中。

       此外，西奥罗尼治疗小细胞肺癌的Ib/Ⅱ期临床试验获批在美国开展，并获得FDA授予孤儿药资格认定。

       CS12192

       CS12192是微芯生物在自身免疫疾病领域的首 个品种，属于作用机制新颖高选择性JAK3激酶抑制剂，同时部分抑制JAK1和TBK1激酶。目前全球范围内尚无获批的选择性针对 JAK3 亚型的同类药物，进展最快的为辉瑞的 PF-06651600，目前在中美均处于临床 III 期阶段，适应症为斑秃。

       CS12192在类风湿关节炎、多发性硬化病、系统性红斑狼疮、银屑病等自身免疫疾病方面具有潜在广阔前景。目前CS12192的首 个适应症类风湿性关节炎已完成I期临床试验单次给药的剂量爬坡。在美国已获批开展 CS12192 治疗移植物抗宿主病的 I 期临床试验。

       除了自身免疫性疾病外，CS12192 在与 T 细胞、B 细胞异常活化增生相关的疾病类型如恶性淋巴瘤等其他临床适应症有进一步拓展空间。

       CS27109

       CS27109 为 TRβ 激动剂，目标适应症主要为非酒精性脂肪肝病。预计 2023 年开展 I 期临床试验。

       CS17919

       CS17919 为ASK1 抑制剂，目标适应症也是非酒精性脂肪肝病。预计 2023 年开展 I 期临床试验。

       结语

       作为我国原创新药领域的先行者，经过二十年的行业深耕，微芯生物开发的原创抗肿瘤新药西达本胺和原创糖尿病新药西格列他钠均已获批上市，还有多款潜力新药蓄势待发。

       如今，在一众生物医药企业中，微芯生物虽然不是最 优秀的甚至不那么起眼，市值也仅有120亿。但在未来研发趋向于以临床价值为导向，极具“伪创新”特色的Me too类药物扎堆的时代终将过去，像微芯这样坚持做First-in-class，从长远来看未尝不是一个好的选择。