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PD-L1×OX40双抗获批IND 免疫检查点激动剂未来可期

https://www.cphi.cn   2022-02-28 09:36 来源:新浪医药新闻 作者:汤泰萌

近日,康宁杰瑞的创新双抗KN052注射液(PD-L1×OX40)获NMPA批准开展临床研究,适应症为晚期实体瘤治疗。KN052可同时识别PD-L1和OX40,有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用,并激活OX40信号通路,一方面阻止肿瘤细胞的“免疫逃逸”,另一方面增强T细胞的活化,并减少Treg介导的免疫抑制,协同增强抗肿瘤活性。

       近日,康宁杰瑞的创新双抗KN052注射液(PD-L1×OX40)获NMPA批准开展临床研究,适应症为晚期实体瘤治疗。KN052可同时识别PD-L1和OX40,有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用,并激活OX40信号通路,一方面阻止肿瘤细胞的“免疫逃逸”,另一方面增强T细胞的活化,并减少Treg介导的免疫抑制,协同增强抗肿瘤活性。

       OX40属于免疫激活剂靶点,主要表达于激活的CD4+和CD8+T细胞表面,和OX40配体结合可以刺激CD8+T细胞的活化。考虑到OX40在免疫调节中发挥着重要的作用,OX40靶点目前被开发用于治疗自身免疫类疾病和抗肿瘤疾病。

       放眼全球,尽管尚无靶向OX40的药物获批上市,但安进、罗氏、辉瑞等制药巨头纷纷深耕于该靶点,信达生物、百济神州、康宁杰瑞等国内制药龙头亦在这一赛道策马扬鞭,争相竞速。

       01 OX40靶点简析

       在免疫疗法的研究中,肿瘤免疫检查点的研究最为成熟和充分,免疫检查点是一类免疫抑制性分子,可以调节免疫反应的强度和广度,从而避免正常组织的损伤和破坏。免疫检查点药物主要分为两大类,一类是以PD-1和CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂,另一类是免疫检查点激活剂,常见免疫检查点激活剂靶点包括OX40、CD28、CD27、GITR、ICOS等。

       OX40属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的一员,是表达于活化的CD4+T、CD8+T细胞表面的激活性受体。OX40L是OX40的配体,主要表达于抗原呈递细胞(APC),当OX40与OX40L结合后,可激活下游NF-κB、PI3K和PKB通路,从而延长T细胞的存活时间、扩展T细胞记忆、促进T细胞的细胞杀伤能力。同时,还可以抑制调节性T细胞(Treg)的分化和活性,改善肿瘤微环境的免疫抑制作用,进一步增强效应T细胞的功能。因此,有观点认为,若PD-1抑制剂的作用类似“松刹车”,则OX-40激动型抗体则可发挥“踩油门”的作用。

       图:常见的免疫检查点示意图

常见的免疫检查点示意图

       数据来源:Nature Reviews Clinical Oncology

       02 OX40在研管线

       考虑到OX40在免疫调节中发挥的重要作用,OX40靶点目前被开发用于治疗自身免疫病和肿瘤。针对肿瘤适应症,OX40的开发思路为OX40激动剂,作用机制为促进活化T细胞的增殖并阻止Treg的免疫抑制活性;针对自身免疫病适应症,OX40的开发思路为OX40抑制剂/拮抗剂,有研究表明,表达OX40的效应T细胞常见于特应性皮炎的皮损中,OX40抑制剂目前主要开发用于特应性皮炎的治疗。

       (1)OX40拮抗剂——自身免疫病

       有研究表明,在特应性皮炎患者的皮肤中,OX40/OX40L表达出现上调,并促进IL-4驱动的Th2辅助细胞分化,因此,特应性皮炎或与OX40的表达上调密切相关。目前,一批企业将目光投入OX40拮抗剂的研发,临床进展居前的产品包括KHK4083、Telazorlimab和KY1005。

       KHK4083/AMG451是协和麒麟研发的一款抗OX40全人单克隆抗体,目前处于临床Ⅲ期,可选择性地消灭对特异性皮炎疾病发展至关重要的活化T细胞。KHK4083采用公司专利的POTELLIGENT?去岩藻糖基化技术生产,以增强其抗体依赖性细胞**(ADCC)活性。

       2021年2月,KHK4083的Ⅱ期临床试验获得成功,研究共纳入274例接受局部用药但未能充分控制病情的中重度特应性皮炎患者,研究表明,在第16周时,所有试验组湿疹面积和严重程度指数(EASI)的改善显著优于安慰剂队列,数据具有统计学意义。同年6月,公司与安进达成全球许可协议,共同开发和商业化KHK4083。

       图:KHK4083作用机制

KHK4083作用机制

       数据来源:协和麒麟

       Telazorlimab是由Ichnos Sciences研发的一款OX40抑制剂,可与T细胞表面的OX40结合,抑制效应T细胞的增殖和细胞因子的释放,目前处于临床Ⅲ期。在临床Ⅱ期,Telazorlimab展现出良好的临床疗效,在第16周时,两个最高剂量组的湿疹面积和严重程度指数(EASI)改善显著优于安慰剂队列。此外,特应性皮炎症状的缓解即使在Telazorlimab停药后依然保持。除了特应性皮炎适应症外,公司计划寻求外部合作伙伴授权开发包括类风湿性关节炎在内的其他自身免疫病适应症。

       图:Telazorlimab作用机制

Telazorlimab作用机制

       数据来源:Ichnos Sciences

       Amlitelimab(KY1005)是英国抗体研发公司Kymab旗下的一款OX40拮抗剂,目前处于临床Ⅱ期。Amlitelimab通过与OX40L的结合,抑制效应T细胞的激活,并促进Treg细胞的扩增,对自身免疫病具有潜在的治疗作用。在Ⅰ期健康受试者的临床研究中,Amlitelimab对于由T细胞导致的皮肤炎症实现了良好的抑制作用,并展现出较好的安全性。2021年1月,赛诺菲收购Kymab,并将KY1005纳入旗下管线。

       图:KY1005作用机制

KY1005作用机制

       数据来源:Kymab

       (2)OX40激动剂——肿瘤适应症

       利用免疫检查点激动剂“踩油门”增强T细胞抗癌作用的原理十分明确,但是临床进展并非一帆风顺,先前,TeGenero公司靶向CD28的单克隆抗体TNG1412因细胞因子风暴和多器官衰竭的风险令人心有余悸。相较于CD28,4-1BB、OX40等共刺激受体相对更加安全,原因可能是仅在T细胞被肿瘤抗原激活时才能表达。然而,尽管OX40激动剂安全性较好,但目前展现出的临床疗效十分有限,未来的开发方案或是与免疫检查点抑制剂联用或双抗疗法。

       MOXR0916是基因泰克旗下的一款OX40激动剂,在Ⅰa期临床试验中,MOXR0916联合阿特珠单抗(PD-L1抑制剂)在胰 腺癌、软组织肉瘤等难治性肿瘤中显示出良好的耐受性。然而,在Ⅰb期临床试验中,仅4%(2/51)的患者获得部分缓解。在2019年,基因泰克中止了MOXR0916的研发。

       PF-04518600是辉瑞开发一款靶向OX40的激动性抗体,具有潜在的免疫刺激活性,目前处于临床Ⅱ期。给药后,PF-04518600可选择性结合并激活OX40,诱导记忆和效应T淋巴细胞的增殖。在存在肿瘤相关抗原(TAA)的情况下,这可能会促进T细胞介导的对表达TAA的肿瘤细胞的免疫反应。但辉瑞尚未披露过PF-04518600的临床数据。

       IBI101是信达生物研发的一款抗OX40单克隆抗体药物,拟用于治疗多种实体肿瘤疾病。临床前研究数据证实,IBI101作用机制明确,能显著增强效应T细胞的活化,并介导调节性T细胞的清除,从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。与已公开的同类靶点抗体相比,IBI101具有更强的活化T细胞能力和抗肿瘤效果。

       ES-102是一款由科望开发的,具有“First-in-class”设计理念的靶向激活OX40的六价抗体。其独特设计使得ES102即便在没有外源性 交联的情况下也能强效激活OX40通路。与传统的二价或四价OX40抗体相比较,ES102具有更强的免疫激活能力,并且已经在临床前显示出显著的单药及联合免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗肿瘤药效, 同时在临床前安全性评价中也展现了良好的安全性特征。

       BGB-A445是百济神州研发的一款OX40单抗,与其他进入临床阶段的OX-40抗体不同,BGB-A445不阻断OX40与配体的结合,保留APC细胞上的OX40配体信号传导,同时可以最 大化T细胞上的OX40信号传导。临床进展方面,BGB-A445单药和联合替雷利珠单抗的剂量递增研究正在进行中 ,单药和联合治疗队列中均观察到临床活性。目前尚无剂量限制性**(DLT)。

       图:BGB-A445优势

BGB-A445优势

       数据来源:百济神州

       (3)OX40双抗

       鉴于OX40单克隆抗体疗效有限,且双特异性抗体拥有两种特异性抗原结合位点,有望增强肿瘤细胞杀伤**并降低脱靶引起的副作用,因此,一批制药企业将目光投向了双抗药物的研发。目前,针对OX40双抗药物,康宁杰瑞、信达生物等深耕于此。

       KN052是康宁杰瑞研发的一款PD-L1×OX40双抗,具有完整Fc功能的野生型IgG1,在MC38细胞中,KN052显示出良好的协同抗肿瘤活性。2022年2月,KN052治疗晚期实体瘤的临床试验获国家药监局IND批准。

       图:KN052示意图

KN052示意图

       数据来源:康宁杰瑞

       IBI327是信达生物研发的一款PD-L1×OX40双抗,在2020AACR上,信达生物披露了IBI327的临床前数据,研究显示,IBI327能诱导免疫激活并改善癌症免疫疗法。

       03 小结

       OX40属于免疫激活剂靶点,主要表达于激活的CD4+和CD8+T细胞表面,和OX40配体结合可以刺激CD8+T细胞的活化。考虑到OX40在免疫调节中发挥着重要的作用,OX40靶点目前被开发用于治疗自身免疫类疾病和抗肿瘤疾病。针对肿瘤适应症,OX40的开发思路为OX40激动剂,作用机制为促进活化T细胞的增殖并阻止Treg的免疫抑制活性;针对自身免疫病适应症,OX40的开发思路为OX40抑制剂/拮抗剂。

       就OX40拮抗剂而言,赛诺菲、安进、协和麒麟等跨国巨头深度布局了自身免疫病赛道,有望为特应性皮炎患者提供全新的治疗手段。就OX40激动剂而言,目前单克隆抗体单药疗法有限,与免疫检查点抑制剂的联用方案或进一步提升治疗效果。部分国内企业亦布局了双抗疗法,康宁杰瑞的PD-L1×OX40的KN052近期获批IND。

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