01

       概述

       口服给药是最常见的给药途径，被认为是最方便的给药方式之一。然而药物的溶解性差和溶出度低、吸收屏障、进入血液系统的代谢以及排泄等都会成为口服给药的障碍。

       某些药物能克服上述屏障进入人体循环，顺利到达靶器官，因而具有较高的生物利用度；而另一些药物如中枢神经系统（CNS）药物、具耐药性的抗肿瘤药物，则很难到达靶器官，因为它们除需克服上述屏障外，还要穿过其它生理屏障（如血脑屏障）。因此，为更好地使口服药物达到靶器官、发挥药效，需要深入研究并克服这些吸收屏障。

       02

       药物吸收屏障

       肠道吸收屏障

       肠道是药物的主要吸收部位，但其吸收具有选择性，受多种因素影响。首先是化合物的分子量。大分子物质一般不被吸收，除非给药剂量很少，如脊髓灰质炎**等抗原给药。

       此外，肝和肠内的多种酶能将蛋白质、多肽、多糖等大分子降解成小分子，降解后形成的小分子常常具有亲水性，需在转运蛋白介导下才能进入细胞内。这种分子量限制是由肠细胞构成的机械屏障造成的，肠细胞膜、肠黏膜，以及肠细胞间的紧密连接能阻止药物的通过。

       肝 脏吸收屏障

       肝 脏屏障与肠道屏障的不同之处在于它更均一，肝屏障主要为肝 脏中存在的大量药物代谢酶，能将经肠吸收而未被肠道酶代谢的药物灭活。Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶都在肝 脏表达，种类繁多且含量丰富。其中，Ⅰ相酶系统主要为细胞色素P450混合多功能氧化酶超家族。这类酶形成的代谢物可以进一步经Ⅱ相代谢酶与亲水基团结合，所以形成的最终代谢物具有高度亲水性，可通过胆汁或血浆进入肾 脏，最后随尿排出体外。

       肝 脏的另一重要屏障为分布在胆小管膜上的各种外排转运蛋白。这些转运蛋白能将母体化合物、Ⅰ相代谢物、Ⅱ相代谢物从肝 脏排入胆汁，然后再重新进入肠道。

       03

       药物吸收途径

       就是说，药物必须在通过具有吸收能力的胃肠道段时从药剂中溶解释放出来，才有可能被吸收利用，下面我们就来看看什么是药物吸收，以及有哪些吸收途径呢？

       吸收是指药物经胃肠道进入血液或淋巴液的过程。一般而言，药物和食物的吸收不存在特别的差异，但二者的吸收机理不同，在胃肠道中的吸收部位及不同部位的吸收情况亦不同。药物的吸收取决于理化因素和生物因素，前者包括处方（如药物从聚合物基质中的崩解速率和释放速率）和药物本身的因素（如溶解度和亲脂性），生物因素如胃排空速率和肠转运时间等。

       图1. 药物分子穿过肠上皮细胞的几种途径

       *A-跨细胞被动扩散；B-载体媒介跨细胞扩散；C-细胞旁路扩散；D-经内吞作用的跨细胞扩散；E-与细胞膜脂质微粒发生融合的跨细胞扩散；F-有紧密连接调节子参与的细胞旁路扩散；G-受极化外排作用调节的跨细胞扩散

       细胞旁路扩散

       与跨细胞途径不同，细胞旁路途径是指小分子物质经过细胞间的水溶性孔道被吸收进入体循环的过程。肠上皮细胞通过细胞顶端的紧密连接而被彼此相连，紧密连接的程度在机体内的不同部位会发生很大的变化。细胞间空隙仅为肠上皮细胞总表面积的0.01%。一般而言，具有吸收功能的上皮细胞，如小肠上皮细胞，细胞间空隙更大，因而化合物更易渗漏。胃肠道越往下，细胞旁路途径的作用越弱，原因在于上皮细胞间的空隙变小，同时数量下降。

       被动扩散

       被动扩散是低分子量亲脂性药物的主要吸收途径。在吸收过程中，药物分子以被动扩散方式由高浓度区的胃肠道穿过脂质膜，进入低浓度区的血液中。血液流动能使溶出的药物透膜后不断地被血液循环带走，使局部血流中药物始终保持在低浓度水平。

       载体媒介转运

       理论上，亲脂性药物容易穿过细胞。脂质细胞膜并不是小分子亲脂性药物的扩散和吸收屏障。在肠道中，药物和其他分子可通过扩散机制或载体媒介机制穿过肠上皮细胞。体内尤其是肠道内存在许多特异性载体媒介转运系统，对于吸收机体所需的离子和营养物质发挥着重要的作用。

       载体媒介转运存在两种形式：

       主动载体媒介转运和被动载体媒介转运；

       主动载体媒介转运通过与Na+或H+偶合的双重功能载体进行。这个过程需要能量，可逆浓度梯度进行；

       相反，被动载体媒介不需要能量，只能顺浓度梯度。

       图2. 药物经载体媒介转运穿过肠细胞

       主动转运

       与被动扩散不同，主动转运需要柱状吸收细胞顶端膜上的转运蛋白参与。主动转运逆浓度梯度进行，即从低浓度区转运至高浓度区，是一个耗能的过程。所需要的能量来自于ATP的水解，水解可能直接产生于药物与转运蛋白间的相互作用，也可能间接来自于正常细胞能量代谢产生的跨膜Na+浓度梯度和（或）膜两侧电势差。由于主动转运需要细胞代谢产生的能量，因此整个过程呈温度依赖性。

       主动转运的特点：

       • 需要一个或多个载体蛋白

       • 需要ATP水解产生的能量

       • 具有温度依赖性

       • 可被相似底物或特异性抑制剂所竞争性抑制

       易化扩散

       易化扩散与主动转运的不同之处在于，它不能逆浓度梯度进行。易化扩散不需要消耗能量，以浓度梯度作为驱动力，这点与被动扩散相同。当药物分子的大小和极性合适时，顺浓度差进行的易化扩散速率可能比预期的更快。与主动转运一样，易化扩散过程也具有饱和现象，且受竞争性抑制剂的抑制。在药物吸收过程中，除核苷类药物外，易化扩散对其他药物吸收的影响很小。

       小结

       口服药物的吸收问题是提高口服药物生物利用度的关键。因此在设计口服给药系统之前，应充分掌握药物的生物药剂学性质，尤其应该重视药物的膜通透性和首过作用等因素对药物跨膜转运和系统前代谢的影响，同时要考虑胃肠道的生理屏障。

       因此，根据药物的不同特性，针对限制其吸收的主要屏障和因素，选择合理的促吸收方法，使药物能更高效低**地发挥其疗效，仍有待药学工作者的不断实践和探索。