蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤的主力药物，而多发性骨髓瘤是血液瘤中的重点瘤种。所以，蛋白酶体抑制剂的临床优势和市场价值一直是本领域人员的重点关注方向。

       然而，经过了几十年的开发，蛋白酶体抑制剂市场是否已饱和？是否还有必要继续推新？请看本稿件。

       01

       蛋白酶体抑制剂-市场表现

       首 个上市的蛋白酶体抑制剂，硼替佐米，是由千年制药发现，后与强生公司共同商业化，成长为重磅炸 弹级别药物。

       2003年上市，2008年全球年销即超过10亿美元，2012年超过20亿美元，持续7年全球年销＞20亿美元；峰值出现于2016年，全球年销为27.31亿美元；近年随着后续新药的相继上市及其他市场冲击因素，销售逐渐下滑，但直至2020年，仍是年销可以达到14.19亿美元的重磅品种。

图1.1 2015-2020/硼替佐米全球销售额

       进一步统计近些年来已上市的3个蛋白酶体抑制剂的销售额状态，如2015-2020年，市场总额均在32-38亿美元之间。（PS：硼替佐米市场走势向下，卡非佐米&伊沙佐米走势向上。）

图1.2 2015-2020/蛋白酶体抑制剂全球销售统计

       02

       经典的3个佐米药物介绍

       如上所述，当下药物市场的3个蛋白酶体抑制剂为硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米，现将3个药物的基本信息介绍如下。

       NO1 硼替佐米（Bortezomib）

       研发公司为千年制药，FDA批准时间为2003年，EMA批准时间为2004年，PMDA批准时间为2006年，与强生公司共同进行市场销售。

       当前已获批的适应症：

       用于治疗先前至少接受过一种治疗方案的复发性或难治性套细胞淋巴瘤；

       与环磷酰胺、利妥昔单抗、多柔比星、泼尼松联用于先前未接受过治疗的且不适合接受造血干细胞移植的套细胞淋巴瘤；

       单用于治疗先前至少接受过一种治疗方案的复发性多发性骨髓瘤；

       与美法仑和泼尼松联用（MP方案）于先前未接受过治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤。

       剂型方面，为静脉或皮下注射剂，每瓶含有3.5mg硼替佐米；推荐剂量为1.3mg/m2，在3至5秒内静脉注射或皮下注射给药。

       NO2 卡非佐米（carfilzomib）

       研发公司为奥尼克斯制药（Onyx），后归属于安进；FDA批准时间为2012年，EMA批准时间为2015年；适用于此前接受过至少两个优先疗法证实疾病尚在发展或最近一次治疗完成的60天内的患者的多发性骨髓瘤的治疗。（PS：不可逆蛋白酶体抑制剂。）

       剂型为注射用冻干粉针剂，每瓶含有60mg卡非佐米。推荐剂量为在疗程1中，剂量为每日20mg/m2；如果耐受性增加，则在第2疗程和随后的疗程中，剂量增至每日27mg/m2。

       NO3 依沙佐米（Ixazomib）

       研发公司为Millennium制药，后归属于武田制药；FDA批准上市时间为2015年，与来那度胺和地塞米松联用治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者，是首 个获得FDA批准的口服硼酸类蛋白酶体抑制剂。（PS：前药，可逆性蛋白酶体抑制剂。）

       剂型为浅粉色胶囊（2.3mg）、浅灰色胶囊（3mg）或浅橙色（4mg）胶囊；推荐起始剂量，在28天治疗周期的第1、8和15天，每周1次，每次口服给药4mg。

       03

       国内“佐米”药物的注册申报

       硼替佐米，国内对于该品种的注册申报，自2003年至2022年，从未停止。受理号＞160，申报数量最多发生于2018年，申报企业＞50家，最初对该品种的注册申报，除开发公司西安杨森制药外，国内药企主要以传统的3+6来进行申报，相关企业相对靠前的有连云港宏创药业、江苏豪森药业、山东新时代药业、石药中奇制药、连云港润众、齐鲁制药、正大天晴、江苏奥赛康、南京先声东元制药等。（PS：已有多个企业的品种获得批产。）

       卡非佐米，国内对于该品种的注册申报，最早的注册申报时间为2013年，最初的注册申报公司为杭州泰格医药、安进生物，当前已批准进口；后国内药企主要有石药中奇、正大天晴、江苏豪森、百济神州、扬子江药业等；当前大都已获批临床。

       伊沙佐米，国内对于该品种的注册申报，最早的注册申报时间为2013年，最初的注册申报公司为Millennium Pharmaceuticals、武田制药；国内当前尚无企业对该品种进行仿制。

       04

       蛋白酶体抑制剂的新药在研情况

       虽然，上述的3个蛋白酶体抑制剂已经成为当前该领域的主力品种，但无论是在硼替佐米发现与开发的早期，或是竞品卡非佐米的诞生，再或是口服伊沙佐米的出现，再再或是当前蛋白酶体抑制剂的在研，这个靶点的探索，的确没有停止过。

       由三个上市药物，不难看出，蛋白酶体抑制剂的潜在结构是肽，当然，这非常符合蛋白酶体抑制剂作用机制的特点。所以，在早期一直延伸至今，肽类/拟肽类药物都是蛋白酶体抑制剂的重要选择结构类型，一些主要的开发结构如下图所示：

图4.1 一些早期开发的蛋白酶体抑制剂结构（含硼替佐米）

       过程中，天然产物也被拿来进行了蛋白酶体抑制剂方向的开发，一些代表结构如下图所示：

图4.2 天然产物开发为蛋白酶体抑制剂

       再之后，不得不说的3个蛋白酶体抑制剂为Oprozomib、Delanzomib、Marizomib，是临床进展相对而言最为靠前的蛋白酶体抑制剂，且从代号/名字可以看出，均是以“佐米”进行命名。

图4.3 临床进展较多的3个佐米药物

       05

       是否还有必要继续开发蛋白酶体抑制剂？

       继续开发的理由有哪些？药效、耐药、不良反应、依从性？按照监管部门颁布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，继续开发的第一理由，当为真正的临床价值。

       那么，真正的临床价值到底是什么？科研人员亦或是医生定义的临床价值是否为真正的临床价值？具体回到蛋白酶体抑制剂，其对应的临床适应症主要是多发性骨髓瘤，那多发性骨髓瘤真正需要的具有临床价值的药物是什么？

       首先，对于多发性骨髓瘤这个癌种，已有大量的药物和大量的治疗方案应用于临床。比如，我们熟知的MM重点药物除上述的蛋白酶体抑制剂外，还有免疫调节剂来那度胺、沙利度胺，激素类药物地塞米松、泼尼松，抗体类的达雷妥尤单抗，以及联合使用的阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷、顺铂等。所以说，在药物种类方面，多发性骨髓瘤有着庞大的治疗药物数量和治疗方案。当然，蛋白酶体抑制剂是非常重要的一类。

       那么，蛋白酶体抑制剂如何能创造真正的临床价值，自然要从当前药物的真正临床缺陷来出发。比如，硼替佐米为注射剂型，安全窗窄、疗程长，疗程多，不同疗程给药频率不同，须联合用药，存在一定的血液学**、一定的心脏毒、一定的神经痛、一定的肝损伤，感染和侵染，以及一定的DDI问题等。

       当然，上述问题在卡非佐米和伊沙佐米方面，得到了部分的提升，一定程度上说，解决了部分临床需求，存在一定的临床价值。所以说，如若继续推新，须正确的理解现有药物的真正缺陷，并根据这些缺陷找到其存在的真正原因，并将此前置到早期的设计开发当中，才有可能为最终产生真正的临床价值打好基础铺好路。而这一点，不仅仅是针对笔者最近关注的蛋白酶体抑制剂，更多是针对国内当下新药开发环境的一种建议和反思！

       参考来源：

       1.Proteasome inhibitors: from research tools to drug candidates. Chemistry & Biology 8(2001) 739-758.

       2.Next-generation proteasome inhibitors for cancer therapy, Translational Research (2018), https://doi.org/10.1016/j.trsl.2018.03.002.

       3.Pharmacology differences among proteasome inhibitors: Implications for their use in clinical practice. Pharmacological Research 167(2021) 105537.doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105537

       4.Proteasome inhibitors in cancer therapy. NATUREREVIEWS|CLINICALONCOLOGY. doi:10.1038/nrclinonc.2016.206

       5.药智数据

       6.Cortellis数据

       7.CDE官网