近日，辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布《关于执行注射用恩美曲妥珠单抗等20个药品主动降价结果的通知》，罗氏对其HER-2 ADC药物Kadcyla（赫赛莱，T-DM1）采取了主动降价措施。

       目前T-DM1共上市两个剂型规格，分别为160mg/瓶和100mg/瓶，根据此次公布的价格，160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元，100mg/瓶剂型由19282.00元降至9200.00元，两款降幅均为52.3%，也是此次公布的20个产品中主动降幅最 大的品种。

       2020 年 1 月21日，T-DM1在中国上市，用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首 款获批的HER2-ADC药物，开启了中国抗体药物偶联物（ADC）治疗的新时代。

       01

       HER2-ADC简介

       ADC是一类由单克隆抗体、细胞**药物以及将两者连接起来的链接子组成的新型靶向药物，其利用抗体的靶向性将细胞**分子选择性地输送到肿瘤细胞，在发挥抗癌作用的同时，避免对健康细胞产生影响。抗体和靶点抗原的选择是决定药物适应证的关键。

       HER2即人表皮生长因子受体2，其表达过量或高水平突变与癌症的恶化程度相关。HER2高表达的肿瘤表现出较强的转移能力和浸润能力，对化疗的敏感性较差，且易复发，目前在乳腺癌、胃肠道癌、尿路上皮癌和肺癌等实体瘤中均发现了HER2基因高表达的现象。

       HER2-ADC即靶向HER2的ADC药物，目前全球共两款HER2-ADC药物获批上市，分别是罗氏的Kadcyla（T-DM1）和阿斯利康/第一三共的Enhertu（DS-8201），前者于2013年获FDA批准上市，获批的适应证包括HER2阳性转移性乳腺癌和HER2阳性早期乳腺癌；后者于2019年12月获FDA批准上市，适应证为HER2阳性乳腺癌，2021年1月将适应证拓展至HER2阳性胃或胃食管交界腺癌。

       02

       Kadcyla（T-DM1）

       HER2-ADC药物的“领航者

       T-DM1由曲妥珠单抗与DM1（美登素衍生物）通过稳定硫醚链接子偶联而成，人源化的曲妥珠单抗是一种IgG1型抗体，它与细胞表面表达的HER2具有很高的亲和性并且有效发挥人源化抗体抑制HER2过表达细胞生长的能力。T-DM1保留了曲妥珠单抗作用，可以抑制HER2受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞**作用（ADCC），抑制HER2过表达的人乳腺癌细胞中HER2胞外域的脱落。DM1能有效抑制微管蛋白聚合，进而阻滞细胞有丝分裂，导致细胞凋亡。

       基于T-DM1独特的结构设计和作用机制，不管是临床前还是临床研究，T-DM1都表现出较强的抗肿瘤活性。

       其关键Ⅲ期EMILIA临床试验共招募991例HER2阳性晚期乳腺癌患者随机分配至T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨组，结果显示，T-DM1组的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）均较拉帕替尼+卡培他滨组延长（mPFS：9.6个月vs 6.4个月，HR=0.65，P<0.001；mOS：30.9个月vs 25.1个月，HR=0.68，P<0.001），ORR也明显提高（43.6% vs 30.8%，P<0.001），且3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率更低。此外，TH3RESAⅢ期临床研究纳入602例HER2阳性晚期乳腺癌患者随机分配至T-DM1组和医师选择治疗方案组，结果显示T-DM1组mPFS、mOS均优于医师选择治疗方案组（mPFS：6.2个月 vs 3.3个月，HR=0.528，P<0.0001；mOS：22.7个月 vs 15.8个月，HR=0.68，P=0.0007）。

       03

       Enhertu（DS-8201）

       精妙设计，疗效更优异

       DS-8201是一种新一代ADC，通过一种4肽链接子将曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，并将药物递送至细胞内部。DXd活性是伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂，适用于多瘤种的化疗药物）的10倍，相较于常用的抗微管类药物，更不容易耐药，而且疗效更好。

       在DS-8201与T-DM1的头对头二线治疗HER2阳性乳腺癌III期临床试验（DESTINY-Breast03）中，中期分析显示，DS-8201达到主要终点，无进展生存期显著改善，关键次要终点总生存期（OS）同样有改善趋势；安全性与先前一致。这表明DS-8201即将终结T-DM1在HER2阳性乳腺癌治疗中二线标准疗法的角色，并有望改变乳腺癌治疗格局。

       面对DS-8201的强悍疗效，再加上从2020年1月T-DM1在国内获批上市以来，由于售价高昂，其在国内的销售情况并不乐观，因此T-DM1要想在国内市场抢占更多份额，降价不失为明智之举。

       04

       国内HER2-ADC研发情况

       根据Frost&Sullivan预测，我国HER2-ADC药物的市场前景2024年有望达到32.81亿元，2030年有望达到38.28亿元。诱人的市场前景，使HER2-ADC成为各大药企争相布局的重要赛道。然而面对T-DM1的先发优势和DS-8201的强悍疗效，国内哪些企业能够在这场激烈的竞争中崭露头角？

       表1. 部分国内HER2-ADC研发企业，来源：根据公开资料整理

       目前，国内HER2-ADC布局者较多，但创新不够，大部分是T-DM1的me too产品，在细胞毒 药物、偶联方式、抗体选择上并没有大的改进。不过还是有企业做出了差异化产品。

       荣昌生物——RC48

       荣昌生物是国内第一家开发ADC药物的创新药企业，其自主研发的RC48（维迪西妥单抗）因其突破性的疗效数据，成为我国第一款获批上市的自主研发ADC药物。

       维迪西妥单抗的抗体采用Disitamab，具有高度亲和力，用药剂量更低，副作用更小。小分子毒素采用MMAE，具有更高的膜通透性，**更高，可更好地阻断微管蛋白聚合；采用可裂解链接子，可通过旁观者效应实现相邻肿瘤细胞的杀伤。

       2021年6月9日，维迪西妥单抗获NMPA批准上市，适应证为至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。临床试验显示，维迪西妥单抗三线治疗胃癌ORR达24.4%，mPFS为4.1个月，mOS为7.9个月。此外，针对经过二线及以上系统化疗的尿路上皮癌患者，维迪西妥单抗治疗显示出良好的疗效和生存获益，ORR达50%，OS达14.2个月，mPFS达5.1个月。

       维迪西妥单抗还布局了乳腺癌、尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌等适应证。在适应证的选择上，RC48可谓面面俱到，凡是与HER2这一靶点相关的适应证均尝试突破。

       科伦药业——A166

       另外，国内做出差异化的还有科伦药业的A166，是一款非常有潜力的药物。A166是科伦药业研发的第三代靶向HER2的ADC药物。2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，A166 Ⅰ期临床研究以仅次于口头报告的壁报讨论形式被收录，表明A166已经引起国外肿瘤同行关注。

       A166的特别之处在于其通过蛋白酶可裂解链接子将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至曲妥珠单抗。毒素分子(MMAF类似物)具有膜通透性，靶细胞死亡后，MMAF类似物在游离状态，可进入周围的肿瘤细胞，发挥旁观者效应。

       A166中国Ⅰ期临床研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段：

       剂量递增阶段，纳入25例HER2表达的实体瘤患者(IHC ≥ 1+)；

       剂量扩展阶段，纳入32例HER2阳性乳腺癌患者(IHC 3+)，主要研究终点是客观缓解率(ORR)。

       在有效剂量4.8和6.0mg/kg中，36例疗效可评估的HER2阳性乳腺癌患者，ORR超过70%，远高于T-DM1（ORR约40%），在经多线治疗的HER2阳性乳腺癌患者中表现出具有临床意义的抗肿瘤活性，同时可能由于旁观者效应，在HER2低表达患者中也显示出初步疗效；在4.8 mg/kg剂量组中，1例患者接受A166治疗已超过19个月。

       A166的安全性也非常好，剂量递增阶段未观察到剂量限制性**（DLT）。A166抗体与毒素分子在血液中结合稳定，整体安全性良好可控，血液学**和胃肠道**的发生率和严重程度均较低，主要不良反应是眼部不良事件和外周神经病变，眼部不良事件发生早，在经过预处理对症治疗后均可恢复。从疗效和安全性数据综合来看，A166是一款非常有前景的药物。

       A166的研发在国内外均取得了进展，受到关注。A166在中美两国同步研发，在美国已拿到胃癌孤儿药资格。

       05

       小结

       ADC是一种平台型产品，技术壁垒高，发展潜力大，作为现在创新药领域最火热的分支之一，吸引各大药企纷纷进场。整体来看，国内ADC药物发展相较于国外在适应证和ADC结构设计等方面，均存在进一步的提升空间。对于国内ADC药物研发，企业应该不断优化技术，从细胞毒 药物的优化、偶联方式的优化等角度着手提升产品的品质。还要与时间赛跑，提升研发速度，此外更要注重差异化创新，避免适应证扎堆。

       目前罗氏已率先挑起价格战，DS-8201凭借优异的临床数据，一旦在国内上市，或重塑市场的竞争格局，总之留给国内企业的时间不多了。最终谁能在这场没有硝烟的战争中脱颖而出，我们拭目以待。

       参考资料：

       1.Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783⁃1791.

       2.Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al. TH3RESA study collaborators. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):689-99.

       3.Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):743-754.

       专栏作者

       小时光

       生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。