全世界约有蛇类3300种，我国有210多种，其中毒蛇种类57种，剧毒蛇类10种。

       每年有120万~550万例蛇咬伤患者，42.1万～184.1万例蛇伤中毒患者，2万～9.4万例患者因蛇伤致死。

       中国蛇咬伤发病率为0.3% ，个别高发区可达3.3% ，每年被毒蛇咬伤的患者多达10万人以上。

       蛇毒具有药用和科研价值，某些蛇毒比黄金还贵，例如：眼睛王蛇的蛇毒每克可达到3785美金，珊瑚蛇毒每克可达到4000美金。被毒蛇咬伤可能是致命的，毒蛇咬伤的临床表现从轻微症状到病情恶化，如果不及时采取措施干预，患者将面临死亡的威胁。

       01

       蛇毒液来源和药理学

       蛇毒是一类包含蛋白质、多肽和金属离子等成份的混合物。毒液成分被表达和储存在毒腺，并一直驻留在其中，在生物体需要时通过注射系统将其输送到另一个生物体内。这导致了稳定折叠的选择，以保持活性构象的肽成分随时可用。因此，毒液同源体比它们的躯体同源体更稳定。例如，曼巴蛇毒的利钠肽在大鼠血浆中可以稳定几个小时，而脑和心房中的利钠肽在一小时内就会降解。

       图1. (A) 蓝环章鱼(B)南部铜头蛇(C)翼狮鱼；(D)印度刺孔虫(E)眼镜蛇(F)欧洲黄蜂；(G)白斑水母(H)巨屋蛛(I)巨林蝎；(J)Heloderma suspectum(K)中国红发蜈蚣(L)海地沟齿鼩

       02

       毒液应用于药物发现

       来自不同物种的趋同进化（图1）导致了在一系列物种谱系中毒液成分的不同。对于药物发现来说，这意味着有一个多样性的化合物库，可能包含数百万种化合物（来自目前已知的约22万种有毒物种中）。

       达令唐斯漏斗网蜘蛛的毒液含有超过3000种不同的肽，锥螺有超过1000种毒液肽，鸭嘴兽毒液有来自13个不同科的83个多肽。那么，如果毒液在这么多人中造成高死亡率和发病率，为什么毒液成分会被认为是潜在的药物呢？

       从药理学的角度来看这个问题，接受随机剂量的具有药理活性的复杂混合物是危险的。如果能提取出单一纯化合物，并给予合适的剂量，也许可以满足药物的安全性和有效性。因此，在药物发现科学家的手中，它们的真正潜力正在实现。

       图2. 列举的临床药物或上市药物的毒素及衍生化合物

       03

       从蛇毒液中获得批准的药物

       目前有许多已获批准的药物都起源于毒液成分，从小分子到多肽和蛋白质。特别是在肽疗法方面，有一些来自已被批准用于临床使用的毒液蛋白，来自蛇、锥螺等。

       抗高血压药物

       卡托普利（Captopril）是一种血管紧张素原转换酶(ACE)抑制剂，是首 个成功地从毒液中提取的治疗药物。这是从箭头坑蝰蛇（Bothrops jararaca）的毒液中分离出来的短的、含有脯氨酸的增强肽；后根据卡托普利改良得到雷米普利。

       治疗心绞痛的药物

       心绞痛药物Aggrestat^®(替罗非班)和Integrilin^®(依替非替肽)是通过结合aIIbb3受体阻断血小板聚集，从而阻止纤维蛋白原结合的解整合素。它们是由一种小的富含二硫化物的毒液蛋白echiscarinatus (锯鳞蝰蛇)和barbourin (大斑蛇)发展而来的。它们分别模拟了短氨基酸序列Arg-Gly-Asp和Lys-Gly-Asp，这是与受体结合的关键。

       抗凝血药物

       来自眼镜蛇毒液的Exanta™(ximelagatran)是一种抗凝肽，由阿斯利康(Astra Zeneca)开发，试图取代华法林。华法林的问题是在治疗浓度下有很高的出血风险，且治疗窗很窄。Exanta™曾在许多不同的国家使用，但是，2006年由于肝酶水平升高显示出严重的肝损伤，不得不被撤回。

       Defibrase^®是从另一种巴西长头蛇的毒素中发现的，用于治疗血栓。

       Reptilase^®是一种类凝血酶的丝氨酸蛋白酶，1958年，reptilase^®被用于患者分解纤维蛋白凝块以恢复血流，并减少心脏手术后出血。

       血凝酶(Botroclot®)，用于预防出血和治疗手术出血(hemorrhage)，源自Botrops jararaca。

       Alfimeprase是一种从南铜头蛇毒液中分离出来的纤溶酶，具有非常有效的溶栓活性，但由于未达到试验终点，在三期临床中失败。

       降糖药物

       GLP-1是食物摄入后从肠道分泌的一种治疗性肽，能刺激胰 腺分泌胰岛素。在生理状态下，GLP-1在血液循环中仅能存活1～2 min，随后会被二肽基肽酶IV（DPP-4）分解而失去活性。GLP-1受体激动剂是GLP-1结构改造后的产物，既发挥了GLP-1的药理功能，又可以防止其被DPP-4水解，从而延长药物的半衰期。

       艾塞那肽（exendin-4）是从北美洲西北部钝尾毒晰唾液中分离得到的一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1），由39个氨基酸组成，是首 个在美国获准上市用于治疗II型糖尿病的肠促胰岛素拟似物，其与GLP-1氨基酸序列具有约53%的同源性，且不易被DPP-4降解，在体内的半衰期长达2-3个小时。

       图3. GLP-1与GLP-1R和腺苷酸环化酶(AC)激活相关的信号机制

       上图中可以看出，胰 腺β-细胞上GLP-1与GLP-1Rs结合引起腺苷酸环化酶（AC）的激活和环磷酸腺苷(cAMP)的上调，并最终使得胰岛素分泌，产生降糖效果。

       GLP-1激动剂

       几种大分子的GLP-1激动剂结构不同见下图4，治疗II型糖尿病的剂量、给药方式、半衰期和药效见表2。

       图4. GLP-1RAs的结构（红色代表与内源的GLP-1的不同）

       表1. GLP-1激动剂可用于治疗T2DM（二型糖尿病）

       利拉鲁肽是FDA批准的第二种GLP-1R激动剂，也是首 个上市后用于治疗肥胖的GLP-1类似物。利拉鲁肽的结构修饰包括以精氨酸取代赖氨酸（34位），26位的赖氨酸残基接了一个长链的棕榈酰基(图4)，导致皮下吸收减慢，与白蛋白可逆结合，可抵抗DPP-4降解。

       Albiglutide是酵母中表达的另一种GLP-1RA，由GLP-1二聚体与重组人血清白蛋白的N端融合而成。8位的丙氨酸改成甘氨酸，提高了其对DPPIV的稳定性，融合重组人白蛋白，可防止肾 脏快速清除，将 Albiglutide的半衰期延长到大约5天，使其适合每周给药。

       Albenatide仍在2期临床试验，是具有40个氨基酸的艾塞那肽类似物，在艾塞那肽的46位氨基酸上，通过化学连接子连接到马来酰亚胺修饰的人血清白蛋白上。与albiglutide相比，Albenatide肽更有效，因为在相同剂量下治疗2型糖尿病的治疗指数更高。

       Semaglutide在结构上基于利拉鲁肽，并有两个进一步的修饰（8位和26位的改造），这些修饰的效果包括(a)通过脂肪酸残基更好地与白蛋白结合，导致肾 脏清除率降低，(b)由于丙氨酸8被取代为Aib，减少了DPPIV的降解。

       Dulaglutide是由两个相同的二硫链组成。每条链包含一个N端 GLP-1(7−37)模拟序列，取代形式如下：8位丙氨酸改为甘氨酸，22位甘氨酸改为谷氨酸，36位精氨酸改为甘氨酸。这种重组融合蛋白，其GLP-1模拟序列通过一个小的肽链共价连接到修饰的人类免疫球蛋白重链上G4 (IgG4)，这些改造延长了半衰期实现了一周给药一次。

       Lixisenatide是含44个氨基酸的艾塞那肽类似物，在其C端包含6个赖氨酸残基，它对人GLP-1R (hGLP-1R)的亲和力比内源性GLP-1(7−37)高近4倍。

       04

       蛇毒应用于抗肿瘤

       蛇毒的几种组分对于治疗肿瘤有显著的作用。有学者将已经发现的抗肿瘤的组分分为4种：

       • 细胞毒素

       • 解离素

       • 诱导细胞凋亡的组分

       • 蛇毒因子及酶等

       蛇毒组分在体内和体外都对肿瘤的生长有抑制作用，均有诱导细胞凋亡的效果。蛇毒在抗肿瘤方面的应用前景非常广阔，但蛇毒抗肿瘤的技术目前仍处于临床前（见表3）。

       表2. 蛇毒抗肿瘤的主要组分及其作用的总结

       早在唐开元29年的《本草拾遗》一书中对蛇毒就有记载。书中描述了蛇毒的功效为“主破血，止血痢”。古人通过经验和大胆的尝试，发现蛇毒是止血良药。

       从现代医学的角度上解释，蛇毒中的某类蛋白酶具有凝血的功能，能够激活人的凝血系统。事实上，蛇毒的功能很多，止血作用只是其中之一。上文对蛇的毒液用于药物开发进行了介绍。且随着对肽化学的进一步了解，新的毒液系统和已知毒液中新的成分和作用将会不断的发现。

       查尔斯·达尔文(Charles Darwin)曾说过，“自然界中有无数种最美丽、最奇妙的形式，过去和现在都在进化。”

       万物相生相克，解毒良药很可能就蕴含在大自然中……

       专栏作者

       星星狐

       药物化学背景，曾从事靶点调研、专利分析与突破、改良新药、创新药分子设计方面的工作；热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，见证创新药最好的时代。

       参考文献：

       1，袁梓萌等；抗蛇毒血清在临床中的应用概况；蛇志；2021 年第 33 卷第 3 期；

       2，Steven A.Trim etal; Utilisation of compounds from venoms in drug discovery; Prog Med Chem. 2021;60:1-66. doi: 10.1016/bs.pmch.2021.01.001;

       3，Peter M. Moyle etal; Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Strategies To Improve Their Efficiency; Mol. Pharmaceutics 2019, 16, 2278−2295;

       4，高莉等；蛇毒抗肿瘤活性成分的研究进展；河北师范大学学报；第45卷/第5期/2021年9月；