世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据显示， 2020年，女性乳腺癌发病人数首次超过肺癌，成为全球最常见癌症。2020年，全球新确诊乳腺癌病例高达226万，约占所有新确诊癌症病例的11.7%，占女性新确诊癌症病例的24.5%，居于女性癌症发病首位。

       同时，乳腺癌也是中国女性发病率最高的癌种。随着临床诊疗水平的提高，近年来乳腺癌的早期发现及治疗预后均有较大改善。但仍有很多乳腺癌患者初诊时即为晚期，确诊时伴有骨及内脏转移，严重影响预后。

       骨骼是乳腺癌远处转移的常见部位，发生率约占所有乳腺癌患者的三分之一，占乳腺癌远处转移第二位，骨转移严重影响乳腺癌患者的生活质量和存活率。乳腺癌骨转移后常见并发症包括疼痛、病理性骨折、脊髓压迫等，称为乳腺癌骨相关事件（SREs），成为乳腺癌临床管理的痛点。

       PART.01

       骨改良药物——双膦酸盐

       骨转移的治疗包括手术治疗、局部放疗和骨改良药物治疗。过去几十年中，双磷酸盐是唯一可选的骨改良药物。双膦酸盐是焦膦酸盐的稳定类似物，使用后能迅速从血液循环进入骨组织，并与矿化骨基质结合，优先与骨吸收过程中的活跃骨重塑区域结合，这种优先结合，导致破骨细胞吸收腔中双膦酸盐的含量非常高。在骨吸收过程中，破骨细胞内双膦酸盐作为类似物阻断甲羟戊酸途径，最终破坏骨细胞功能或凋亡细胞死亡。

       本着一代更比一代强的原则，目前，双膦酸盐类药物已经发展至三代：

       ● 第一代代表药物包括依替膦酸、氯屈膦酸；

       ● 第二代代表药物包括帕米膦酸、阿仑膦酸；

       ● 第三代代表药物有利塞膦酸、伊班膦酸和唑来膦酸。

       唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，由于和骨有高度的亲和力，能够比癌细胞优先到达骨代谢的部位，到达骨转移部位后，会和破骨细胞结合，抑制破骨细胞的活性，最终抑制破骨细胞介导的骨质重吸收过程，进而改善骨质、减少骨相关事件的发生。

       PART. 02

       骨改良药物——地舒单抗

       随着基础研究破解肿瘤骨转移背后的关键机制——依赖于RANKL/核因子κB受体活化因子/骨保护素（RANKL/RANK/OPG）信号通路的破骨细胞活化与成熟，RANKL抑制剂地舒单抗应运而生。

       地舒单抗是一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，对RANKL具有高特异性和亲和性。该药通过与RANKL结合，阻止破骨细胞RANK信号通路的激活，打破了癌症骨转移的"恶性循环"，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨质破坏的双重功效。基于一系列临床研究的探索，地舒单抗先后被美国食品药品监督管理局（FDA）获批用于骨质疏松、实体瘤骨转移、骨巨细胞瘤、恶性肿瘤高钙血症等领域。

       PART. 03

       临床疗效：地舒单抗 VS 唑来膦酸

       一项比较地舒单抗和唑来膦酸的Meta分析（该研究包括5723例恶性实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤患者）结果显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗明显延迟了首次发生SREs的时间，地舒单抗和唑来膦酸首次出现SRE的中位时间分别是27.66个月 vs 19.45个月，地舒单抗的绝 对获益达到8.21个月，将首次SRE发生风险显著降低17%。地舒单抗还可以显著延缓病理性骨折、骨手术和/或骨放疗及脊髓压迫等所有4种类型SRE，延缓恶性高钙血症发生时间，在降低首次和后续SRE发生方面均优于唑来膦酸。

       不仅如此，一项乳腺癌骨转移患者根据用药方案随机分为地舒单抗组（1026例）和唑来膦酸组（1020例）的研究显示，地舒单抗能够延长首次SREs发生的中位时间（32.4个月 vs. 27.4个月），降低SREs发生率（31% vs. 36%），且肾**的发生率更低（4.9% vs. 8.5%）。

       基于地舒单抗优越的临床疗效，国内外多项指南均推荐地舒单抗用于治疗晚期肿瘤骨转移患者。2019年5月地舒单抗被中国药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。2020年11月20日，地舒单抗迎来了国内获批的第二个适应证，被NMPA批准用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的SRE，并且于2020年12月28日，该适应证成功入选国家医保目录。

       2021年《CSCO乳腺癌诊疗指南》将地舒单抗作为1A类最 高级别进行临床治疗推荐并更新至CSCO AI智能辅助系统；同时，《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》在骨改良药物推荐中，除了有唑来膦酸、伊班膦酸等双膦酸盐以外，RANKL抑制剂地舒单抗也作为1级推荐（1A）。

       PART. 04

       给药方式和代谢途径

       在给药方式上，唑来膦酸为静脉给药，滴注时间不低于15分钟。而且唑来膦酸主要经肾 脏排泄，长期使用对肾 脏负担较大，会损害肾功能，引起急性肾小管坏死等。

       地舒单抗则为皮下注射，每4周一次。且不经肾 脏代谢，使用过程中无需监测肾功能，不必根据基础肾功能进行剂量调整或中断用药，无急性期反应发生。患者在门诊即可完成治疗，减少住院次数和/或住院时间，依从性显著提高，治疗完成度高，便于管理，因而是更加便捷安全的治疗方式。

       PART. 05

       价格

       2021年3月1日起，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，并纳入乙类医保，医保适应证是骨巨细胞瘤。对于想要预防SRE的乳腺癌患者即使不能享受医保报销，也依然能够享受降幅近80%的价格优惠；而唑来膦酸也属于乙类医保用药。患者可根据自身适应证以及经济能力来选择用药。

       此前，以唑来膦酸为代表的双磷酸盐类药物一直是临床医生防治肿瘤患者骨转移为数不多的选择之一。近年来，在多项大型临床实验中，地舒单抗的优势逐渐得到体现。无论从首次发生SRE的时间，还是人均出现SRE的次数，都显著优于唑来膦酸。其简便的口服给药方式、不受肾 脏功能影响的血药浓度及排泄途径，给临床医生和患者双方都有效减负。

       PART. 06

       地舒单抗国内竞争格局

       地舒单抗注射液为安进公司的原研RANKL抑制剂。在国内，地舒单抗被列入2018年11月CDE公布的《第一批临床急需境外新药名单》。为了明确地舒单抗技术原则，助于提高企业研发效率，2020年4月CDE发布了其组织起草的《地舒单抗注射液生物类似药（恶性肿瘤适应症）临床试验指导原则（征求意见稿）》。

       据悉，地舒单抗序列的中国专利将于2022年到期，目前国内已有10余家企业布局地舒单抗生物类似物市场。其中齐鲁制药、博安生物已先后递交上市申请并获CDE受理。迈威生物、康宁杰瑞和上海迈泰亚博生物技术有限公司处于III期临床，海正药业、豪森药业、复宏汉霖等5家企业处于I期临床。

       所以，尽管安进公司的原研地舒单抗注射液有着“先发”优势，但是随着地舒单抗生物类似药后来者的获批，前者的市场空间将遭到挤压。

       目前地舒单抗在国际上已被广泛用于前列腺癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤骨转移的治疗。RANKL抑制剂地舒单抗骨靶向治疗的时代已经到来，期待未来有更多的生物类似药可供选择，使更多肿瘤骨转移患者从中获益。

       参考资料：

       1.YAVAS O, et al. Tumori，2007，93(6): 580-58.

       2.Maurizi A, Rucci N. The Osteoclast in Bone Metastasis: Player and Target. Cancers (Basel). 2018 Jun 27;10(7):218.

       3.谢晓娟, 佟仲生. 乳腺癌骨转移的内科治疗[J]. 国际肿瘤学杂志, 2015.

       4.Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：A randomized，double-blind study［J］. J Clin Oncol，2010，28（35）：5132-5139.

       5.Yee AJ, Raje NS. Denosumab for the treatment of bone disease in solid tumors and multiple myeloma. Future Oncol. 2018 Feb;14(3):195-203.

       专栏作者

       小时光

       生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。