氧化苦参碱（oxymatrine）是一种天然生物碱，主要存在于豆科槐属植物苦参Sophor flavescens Ait.、越南槐S. tonkinensis Gagnep、苦豆子S.alopecuroides L.和白刺花S. viciifolia Hance中。大量研究发现，氧化苦参碱能对抗缺氧、高糖和细菌毒素对血管内皮细胞的损伤，抑制血管内皮-间质转化，也能对抗低氧、转化生长因子-β（TGF-β）、高血脂诱导血管平滑肌细胞增殖以及β-甘油磷酸盐对血管平滑肌细胞的损伤，从而产生血管保护作用和改善血管功能。氧化苦参碱能扩张血管和对抗高糖高脂、苯肾上腺素对血管的挛缩作用；可通过神经节阻断和促进一氧化氮合成和释放，产生降压作用，也能通过改善心功能调节血压；能抑制大鼠因缺氧或野百合碱引起的肺动脉高压和肺血管重构以及高脂饮食引起的动脉粥样硬化。

       保护血管内皮细胞

       血管内皮细胞具有多种重要的生理功能，如调节血管张力、维持凝血和纤溶系统之间的平衡、调节炎性细胞的聚集、抑制血小板的聚集等。内皮细胞损伤及功能异常是动脉粥样硬化病变形成的始动环节，与冠心病心肌缺血之间存在密切关系，因此保护血管内皮细胞是防治心血管疾病的重要策略，氧化苦参碱有保护各种血管内皮细胞的作用。

       1、保护脐静脉内皮细胞

       在研究氧化苦参碱抗肿瘤血管生成的离体实验中，采用人脐静脉内皮细胞作为对照，结果显示氧化苦参碱抑制人脐静脉内皮细胞增殖的半数抑制浓度（IC50）为1555 mg/L，可使细胞核深染、细胞体积变小、不规则、细胞外绒毛减少、多数处于早期凋亡状态，能显著抑制有氧氧化中的琥珀酸脱氢酶活力。氧化苦参碱可浓度相关地提高缺氧复氧所致人脐静脉内皮细胞低下的存活率，降低培养液中乳酸脱氢酶含量；以及上调Bcl-2/Bax比值，下调半胱天冬酶-3蛋白表达。另有研究报道，氧化苦参碱浓度在 1、3 μmol/L时不影响人脐静脉内皮细胞增殖，在10、30μmol/L 时抑制其增殖；3 μmol/L 能对抗高糖对人脐静脉内皮细胞的损伤和活性下降；能对抗高糖上调腺苷的 A2B受体和独立的趋化因子 CCL5 受体的表达，以及p38和细胞外信号调节激酶1/（2 ERK1/2）的磷酸化，表明其机制为氧化苦参碱通过下调 A2B受体表达而对抗高糖对内皮细胞的损伤。

       2、保护动脉和微血管内皮细胞

       氧化苦参碱在低浓度时有促进内皮细胞增殖的作用，其机制与抑制肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子以及下调与血管有关的生长因子受体表达有关。研究报道，连续10 d 腹腔注射氧化苦参碱120 mg/kg 能降低蛛网膜下腔出血大鼠脑基底动脉内皮细胞核因子-κB（NF-κB）、ERK1/2、p38MAPK和 JNK 的蛋白表达、白细胞介素（LT）-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的基因表达。其相关机制与下调 A2B受体表达，阻滞 MAPK/ERK/JNK 信号通路，抑制炎症反应有关。此外，氧化苦参碱能通过下调缺氧诱导因子-1α 表达，抑制内皮-间质转化，保护血管内皮细胞，抑制血管重塑。

       抑制血管平滑肌细胞增殖作用

       氧化苦参碱能浓度相关地抑制 3H 胸腺嘧啶核苷掺入正常的和取自高脂诱导的兔动脉粥样硬化模型的主动脉平滑肌细胞，即抑制平滑肌细胞的 DNA 合成；也能抑制模型兔主动脉平滑肌细胞增殖以及c-fos 和 c-myc的基因表达，使细胞周期滞留在G1期和 G2+M 期，S期细胞减少。氧化苦参碱能显著抑制转化生长因子-β（TGF-β）或低氧培养的原代大鼠肺动脉平滑肌的细胞增殖增加；对抗低氧致肺动脉平滑肌细胞的活性氧和H2O2生成的上调、还原型谷胱甘肽水平的下调。其机制为通过上调核因子红细胞系相关因子-2（Nrf2）的蛋白表达，从而上调抗氧化蛋白超氧化物歧化酶-1（SOD-1）和血红素氧合酶（HO-1）的表达，发挥抗低氧诱发的氧化应激性损伤。氧化苦参碱能浓度相关地对抗β-甘油磷酸盐的致钙化作用，使动脉平滑肌细胞钙含量和丙二醛含量减少，碱性磷酸酶活性降低。其机制与阻滞TGF-β/Smads/核结合因子-α1（Cbfα1）的信号通路以及上调骨保护素和下调 NF-κB受体活化因子配体（即骨保护素的假受体）的表达有关。

       保护血管及其收缩舒张功能和调控血压

       1、保护血管和抑制血管生成

       研究报道，给注入博莱霉素的肺纤维化模型大鼠连续27 d腹腔注射氧化苦参碱100 mg/kg，能明显减轻模型大鼠肺组织肺泡炎和肺间质的纤维胶原组织增生，在肺纤维化早期能明显对抗博莱霉素提高肺微血管密度，其机制与抑制肺纤维化早期新生血管形成和纠正 Th1/Th2 的失衡以及抑制胶原合成有关。

       2、改善血管收缩舒张功能而调控血压

       氧化苦参碱具有抗炎作用，能保护血管内皮细胞，缓解蛛网膜下腔出血大鼠脑血管痉挛。**小鼠静脉注射氧化苦参碱 4 mg/kg 能显著提高小鼠脑膜微血管口径、流速和流量，表明氧化苦参碱不仅能扩张微血管，而且能加强微动脉自律运动的增幅和频率，激活处于抑制状态的微动脉自律运动调节微血管功能，防止血细胞聚集，从而使局部血流重新分布，改善血流灌注和血氧交换。给喂饲高糖高脂联合注射小剂量链脲霉素建立的2型糖尿病大鼠连续 4周灌胃氧化苦参碱100 mg/kg，能明显升高模型大鼠胸主动脉舒张百分数，降低主动脉中升高的 A2B受体的基因表达，使模型大鼠的平均血压、收缩压和舒张压明显降低，而且此剂量不影响模型大鼠的空腹和餐后血糖。

       异丙肾上腺素诱导的心衰大鼠灌胃氧化苦参碱，在改善心衰的同时能上调心肌的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的蛋白表达和NO水平。灌胃氧化苦参碱能上调肺动脉高压大鼠肺组织中 eNOS 及磷酸化eNOS的表达和促进eNOS的竞争性抑制剂非对称二甲基精氨酸（ADMA）的分解代谢，恢复和加速 NO 的合成。也提示氧化苦参碱可通过促进NO合成来舒张血管。

       抗肺动脉高压和抗动脉粥样硬化

       1、抗肺动脉高压作用

       采用野百合碱制作大鼠肺动脉高压模型，连续28 d给予模型大鼠灌胃氧化苦参碱，能显著降低模型大鼠肺指数和右心肥厚，提高右心室收缩功能（降低右心室收缩压、右心室内压最 大变化速率），不影响心率，逆转右心室肥厚；能降低肺动脉高压大鼠血清心肌肌钙蛋白-I 水平，改善肺中小动脉构型，使管壁厚度减小、管腔面积扩大、炎性细胞浸润减轻，改善肺小动脉重构，降低肺动脉血管阻力，使整个肺循环的外周阻力下降，降低肺动脉压力，减轻右心室后负荷，逆转右心室衰竭。作用机制研究发现，氧化苦参碱能降低模型大鼠血清 ADMA 水平，上调肺组织蛋白激酶B（Akt）和磷酸化 Akt的蛋白表达，达到正常大鼠肺组织的水平；能够上调肺组织中eNOS和磷酸化eNOS以及二甲基精氨酸二甲胺水解酶-2（DDAH2）的表达，由于不影响蛋白精氨酸甲基转移酶-1的表达，认为氧化苦参碱是通过促进 Akt/eNOS 信号通路以及上调肺组织DDAH2的表达，从而促进eNOS的竞争性抑制剂 ADMA 分解代谢，恢复和加速 NO 的合成，产生抗肺动脉高压的作用。

       将大鼠置于低氧舱内制作低氧性肺动脉高压模型，在每天低氧暴露前腹腔注射氧化苦参碱能显著降低右心室收缩压、右心室与左心室加室间隔比值和右心室肥厚；明显减轻肺小血管壁厚度及炎性细胞浸润等病理改变，即减轻肺小血管重塑；能降低低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉环对苯肾上腺素收缩的反应性；对抗模型大鼠肺组织中炎性相关因子单核细胞趋化因子-1、IL-6、细胞衍生因子-1、血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1 的基因过表达和 NF-κB 的过蛋白表达及与细胞生长分化相关因子 TGF-β、血管内皮生长因子和内皮素-1的基因过表达；对抗模型大鼠肺组织单核细胞/巨噬细胞表面抗原 ED-1及 T淋巴细胞表面抗原CD3的蛋白表达，抑制低氧引起的肺血管周围单核细胞/巨噬细胞和T淋巴细胞聚集，使肺泡组织趋于正常，炎性细胞浸润及小血管壁肥厚明显减轻。机制研究认为氧化苦参碱是通过激活 Nrf2/HO-1 和 Nrf2/SOD-1 通路，启动抑制内皮细胞的内皮-间质转化，从而减轻缺氧引起的肺血管重塑。

       2、抗动脉粥样硬化

       氧化苦参碱能抑制动脉脂质斑块形成，能降低模型小鼠血清中的总胆固醇水平、升高高密度脂蛋白胆固醇水平、不影响三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平，也能下调主动脉 Yes 相关蛋白（YAP）的基因和蛋白表达，上调核因子视黄酸受体-α（RARα）、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白（ABC）A1 和 ABCG1 的基因和蛋白表达。氧化苦参碱能浓度相关地降低泡沫细胞中总胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯水平，促进细胞内胆固醇流出到载脂蛋白 A-1（ApoA-1）和高密度脂蛋白中，氧化苦参碱也能下调YAP的基因和蛋白表达，上调维甲酸受体家族中的 RARα 和RARγ的基因和蛋白表达，即氧化苦参碱可通过抑制巨噬细胞（泡沫细胞）中的 YAP 基因和蛋白表达，上调 RARα 和 ABCA1 及 ABCG1 的基因和蛋白表达，促进细胞内胆固醇流出，降低细胞内胆固醇浓度，最终抑制动脉粥样硬化发生发展。

       参考资料

       [1]王承,张明发,沈雅琴.氧化苦参碱的血管药理作用研究进展[J].药物评价研究,2021,44(07):1555-1561.