默沙东（默沙东是美国新泽西州肯尼沃思市默克公司的公司商号）、欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）和欧洲胸腔肿瘤学平台（ETOP）公布了其关键III期临床试验KEYNOTE-091（又称EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15-PEARLS）的研究数据。该研究旨在评估默沙东PD-1抑制剂帕博利珠单抗对比安慰剂，联合或不联合辅助化疗，用于IB 期（T大于等于4 cm）至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者手术切除（肺叶切除术或全肺切除术）后辅助治疗的疗效。KEYNOTE-091研究数据在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）线上全体会议（Virtual Plenary）上公布，并将与全球药物监管机构进行讨论。

       根据世界卫生组织数据显示，中国2020年肺癌新发病例约为81.6万，死亡病例约为71.5万[i]。研究显示，非小细胞肺癌患者即使接受了肿瘤完全切除术，仍存在术后复发、转移和再发第二原发肺癌的风险，超过50%的肿瘤复发或转移发生于术后前2年[ii]-[iii]。术后辅助治疗是早中期非小细胞肺癌肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗组成，可以为患者带来更多临床获益[iii]。

       “KEYNOTE-091是帕博利珠单抗在NSCLC患者辅助治疗的首 个研究，也是帕博利珠单抗用于早期癌症患者并公布数据的关键性研究之一。”默沙东实验室全球临床研究高级副总裁、首席医学官贝罗毅博士（Roy Baynes）表示，“我们由衷感谢参与研究的患者和他们的家人，及所有研究者们。”

       KEYNOTE-091是一项随机、三盲、III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗、与安慰剂对照，联合或不联合辅助化疗作为手术切除（肺叶切除术或全肺切除术）后IB-IIIA期（AJCC第7版TNM分期标准）非小细胞肺癌患者辅助治疗的有效性和安全性差异。研究的主要终点是总体人群和PD-L1高表达（TPS 大于等于50%）人群的无病生存期（DFS）[iv]；研究的次要终点包括总生存期（OS）、肺癌特异性生存期（LCSS）[v] 。研究共入组了IB-IIIA期，实现R0切除的1177例NSCLC患者，按1:1随机分组接受帕博利珠单抗(每3周1次200mg, 静脉滴注，持续1年或最多给药18次）或安慰剂治疗。

       “肺癌在早期阶段是容易被治疗 ，术后辅助治疗也可能有助于降低复发风险。”KEYNOTE-091联合首席研究员、皇家马斯登医院肺科负责人及肿瘤内科顾问医师、伦敦帝国理工学院实践教授（肿瘤内科）Mary O'Brien教授说道，“此次公布的免疫治疗用于IB-IIIA期NSCLC患者辅助治疗的无病生存期数据令我们医生打开格局。”

       “尽管近年来转移性NSCLC治疗已取得显著进展，但早期癌症患者仍有尚未被满足的治疗需求，其中43%的早期癌症患者会在术后出现疾病复发的情况。”KEYNOTE-091联合首席研究员、西班牙马德里 Doce de Octubre 大学医院肿瘤内科主任Luis Paz-Ares教授表示，“KEYNOTE-091所公布的期中分析数据，为IB-IIIA期非小细胞肺癌患者辅助治疗提供了新思路。”

       除KEYNOTE-091外，默沙东还有多项评估帕博利珠单抗用于治疗早期癌症患者的关键性III期临床试验，其中包括：针对IIB期和IIC期黑色素瘤患者的KEYNOTE-716；针对III期黑色素瘤患者的KEYNOTE-054；针对肾细胞癌患者的KEYNOTE-564；针对三阴性乳腺癌患者的KEYNOTE-522；以及针对卡介苗（BCG）无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌患者的KEYNOTE-057[vi]。

       默沙东针对肺癌开展了广泛的临床开发项目，并积极推进多项注册支持性研究，其中包括针对早期阶段和新型联合治疗方案的研究。有关早期非小细胞肺癌的重点研究包括KEYNOTE-091、KEYNOTE-671、KEYNOTE-867和KEYLYNK-012[vii]。

       截至目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的帕博利珠单抗的适应证为：适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）大于等于1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗；联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗；单药用于由国家药品监督管理局批准的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）大于等于10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗；单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）大于等于20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗；单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗；联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。

       帕博利珠单抗联合或不联合辅助化疗、用于IB至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗的适应证尚未获得NMPA批准。

       [i] IARC. China Fact Sheet (2020).

       [ii] Lou F, Huang J, Sima CS, et al. Patterns of recurrence and second primary lung cancer in early–stage lung cancer survivors followed with routine computed tomography surveillance[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2013, 145(1):75–81; discussion 81–82. DOI: 10.1016/j. jtcvs. 2012.09.030.

       [iii] 陆舜、吴一龙等 《Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》中华医学杂志2021年4 月27日第101卷第16 期

       [iv] 此处，DFS定义为从随机化分组到疾病复发及远处转移（包括第二原发性非小细胞肺癌或其他恶性肿瘤）或任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准。

       [v] 此处，LCSS定义为从随机化到由于肺癌所致死亡日期的时间

       [vi] 此处，KEYNOTE-716、KEYNOTE-054、KEYNOTE-564、KEYNOTE-522以及KEYNOTE-057所指适应证均尚未获得NMPA批准

       [vii] 此处，KEYNOTE-091、KEYNOTE-671、KEYNOTE-867和KEYLYNK-012所指适应证均尚未获得NMPA批准