在过去的100年里，药物的发展发生了巨大变化，从小分子药物时代发展到大分子药物时代，再到近5年来涌起的新浪潮——细胞疗法。

       2021 年，中国国家药监局批准了2款CAR-T免疫细胞疗法上市，开启了我国细胞治疗时代的新元年。

       今年，国内细胞治疗领域更是好事不断。2月28日，南京传奇生物与强生联合开发的CAR-T产品西达基奥仑赛在美国获批，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤，成为中国首 个获FDA批准的细胞治疗产品。

       3月17日，南京北恒生物自主研发的CTA101 UCAR-T细胞注射液产品正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。

       据悉，CTA101是CDE批准的国内首 款“现货型”UCAR-T细胞治疗产品，是国内首 个基于CRISPR基因编辑技术的免疫细胞治疗产品。

       通用型CAR-T解决“卡脖子”的成本困境

       针对复杂疾病，细胞疗法展现了令人惊艳的治疗效果，为某些传统治疗手段无效或者治疗效果不佳的“疑难杂症”打开了新的希望之门。比如，目前已获批上市的7款CAR-T免疫细胞疗法，通过改造患者自身免疫性T细胞来攻击并摧毁恶性肿瘤，在放疗和化疗失败的晚期血液癌领域，疗效高达90%以上。

       然而，从已上市的CAR-T产品价格来看，国外的定价在40万美元左右；国内已上市的两款产品定价超过120万元人民币。

       这主要是因为目前获批的CAR-T细胞疗法都是自体产品，其制备过程大致是：首先采集患者自身的外周血，分离免疫细胞，然后对其进行制备和回输。这种制备方法不仅花费高，而且需要一定的等待时间，而且很多比较虚弱的患者可能并没有足够的血细胞用来制备CAR-T细胞，很大程度上限制了CAR-T疗法的广泛应用。

       因此，近两年，基于iPS重编程技术和CRISPR基因编辑技术开发的下一代通用型细胞疗法开始受到广泛关注，有望解决当前CAR-T疗法价格高昂、产能低等“卡脖子”问题，为细胞疗法的普及带来了巨大希望。

       北恒生物王延宾博士认为，“通用型免疫细胞治疗是未来发展的必然趋势。”

       相比于自体CAR-T，通用型CAR-T是同种异体细胞疗法，实现通用即无需从患者自身体内分离免疫细胞，直接使用健康人T细胞，通过基因编辑技术改造后进行大规模培养，最终回输到患者体内。通用型免疫细胞治疗无需配型，“现货”存储，即时使用，能显著缩短治疗周期，一位健康捐献者可制备成百上千人份“现货”，极大降低细胞治疗成本。

       自体CAR-T & 通用型CAR-T（来源：北恒生物官网）

       为何可以实现通用？王延宾解释道：“北恒生物首 款通用型CAR-T CTA101，使用CRISPR基因编辑技术，敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主病（GvHD），同时敲除CD52基因并联合使用抗CD52单抗避免患者对CAR-T细胞的排异反应（HvGR），延长UCAR-T细胞的体内存续时间，实现“通用”。其他公司可能不同策略最终达到“通用”的效果，但背后的基本逻辑是一致。”

       通用型CAR-T优势主要体现在：

       在生产制备方面可实现标准化、规模化，生产稳定，可以质控所有指标，不易被污染；

       在价格方面，相比于自体CAR-T高昂的价格，价格有望可以做到自体的1/10，实现药品的可及性，使更多患者受益；

       在时效性方面，可以做到即时可用，自体CAR-T制备周期长达2-3周，延误病人获得治疗的时间，而通用型CAR-T作为现货型疗法，能够在第一时间给予患者用药，避免耽误病程；

       在临床效果方面，通用型使用健康T细胞制备，质量稳定，疗效易预测，无T细胞耗竭，疗效更稳定；

       在产能方面，通用型可以无限扩大，无需重复投入GMP厂房建设；

       在可及性方面，适应更多广泛人群，解决了有些病人因为自身条件无法使用自体CAR-T而丧失治疗机会的难题；

       另外通用型有充足的时间进行质量学研究和放行质控，因此相比自体CAR-T，致瘤风险较低。

       通用型CAR-T开发的主要难点

       目前，全球已有Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences等企业布局了异体CAR-T疗法，并进入了临床阶段。在国内，北恒生物、传奇生物、科济药业、亘喜生物等也在开发相关疗法。

       “通用型CAR-T将会给免疫细胞治疗带来颠覆式改变，但开发过程中仍然面临困难和挑战。”

       王延宾说道：“我们都知道，通用型CAR-T的难点是如何跨过解决宿主排异，也就是HvGR。北恒生物的CTA101采用了敲除CD52策略，临床治疗时通过CD52抗体预处理压制病人免疫系统为通用型CAR-T扩增和杀伤肿瘤创造“时间窗口”。除了这个策略，还可以通过敲除HLA分子的路径制备通用型CAR-T细胞，这样可以使通用型CAR-T细胞避免被患者T细胞清除，但同时HLA缺失会激活NK细胞，进而导致通用型CAR-T细胞在全部杀伤肿瘤细胞前被清除。因此，目前主要难点是如何延长通用型CAR-T在宿主体内的存活时间和持久杀伤能力，这决定了通用型CAR-T治疗的临床疗效。”

       当然，除此之外，通用型CAR-T在其他方面也面临不同挑战：比如如何建立全封闭自动化的大规模稳定扩增工艺体系；比如行业和监管担心的如何避免和检测基因编辑脱靶等等。

       王延宾表示，“通用型免疫细胞治疗是未来发展的必然趋势，目前各种技术和创新层出不穷，百花齐放。北恒生物非常期待与同行一起，研发更安全更有效的通用型免疫细胞治疗产品，真正造福全世界的广大患者。”

       专家简介：

       王延宾，博士，北恒生物首席运营官。北恒生物是一家领 先的细胞治疗产品开发及商业化的创新型生物医药公司，由国内外顶尖学府的博士及商业经验丰富的运营团队联合创立。

       北恒生物开发的第五代“现货”通用型CAR-T细胞治疗产品，具有国际领 先的研发水平，有望从根本上解决当前CAR-T治疗“成本高、时间久、生产难、个性化”的困境，实现免疫细胞治疗的可负担性和可及性。北恒生物一直秉承“求索、创新、务实、高质”的核心价值观拼搏进取、勇于创新，立做世界领 先的生物医药创新型公司，搭建生命与健康之桥，让每一位患者得到治愈机会。