调节释放给药系统能够通过调节药物的吸收或改变释放部位，实现常规制剂不能实现的特殊临床目的。

       设计恰当的调节释放制剂的治疗优势包括：

       提高药物疗效，降低毒副反应；

       使用方便，提高患者服药顺应性；

       优化性能；

       筛选新的活性药物或开发新的临床适应症。

       改变释放药物是一项能够改变治疗药物传递方式的技术或方法，通过对治疗药物成分进行物理、化学、生物学改造，以获得经过临床药理实验确定的预期血药浓度。口服调节释放制剂包括：延长释放（extended-release, ER）和延迟释放（delayed-release, DR）产品。延迟释药剂型能够在给药一段时间连续释放药物，因此与普通剂型，如：溶液剂或速释制剂相比减少了给药频率。

       口服调节释放药物制剂的设计目标是改变药物在胃肠道的输入（溶解/吸收）速率，以获得预定的血药浓度曲线。

       PART. 01

       常见的口服调节释放制剂释药方式

       ① 延迟释放（delayed-release）：如包肠溶衣；

       ② 定点或定时释放（site-specific or timed release）：如结肠给药；

       ③ 延长释放（extended-release）：如零级、一级、二阶段释放等；

       ④ 按程序释放（programmed release）：如脉冲式、延迟、缓释等。

       图1. 口服调节释药曲线实例

       在这里为大家举例介绍几个已经获得临床和商业成功的药物调节释放产品：

       ① Procardia® XL为硝苯地平零级释放片，该产品不仅将一日三次的服药方法减少为一日一次，同时明显地提高了药效和安全性的比率；

       ② Asacol® 和 Lialda™ 为美沙拉嗪延迟释药片剂，其能在回肠或结肠末端释放美沙拉嗪，用于溃疡性结肠炎的治疗。

       下面我们来看看常见的口服缓释给药系统有哪些？

       表1. 市场上常见的口服缓释给药系统

       1 骨架型制剂

       骨架型制剂中，活性药物（如晶体、无定形、少数以分子分散体形式）与控速材料及其它惰性成分均匀混合。骨架型制剂中药物通过扩散或溶蚀释放。根据控速材料的特点，骨架型制剂可分为以下两类：a. 亲水型；b. 疏水型。

       从应用的角度考虑，前一种骨架型制剂中控释材料由水不溶性且或/和吸水可溶胀材料组成，后一种由水不溶性且低溶胀性的材料组成。

       a 亲水型骨架制剂

       以聚合物为载体的药物传递系统，该系统中药物释放涉及两种竞争机理，Fickian扩散释放和自由扩散释放。主要的控速材料为亲水型聚合物，该聚合物吸水后快速溶胀且能在制剂表面形成凝胶层。通过黏性凝胶层的扩散不是释药的唯一途径，聚合物链的松弛导致骨架溶蚀有助于药物的整体释放。哪一种释药方式对药物释放起主要作用由特定药物的性质和骨架组成决定。

       b 疏水型骨架制剂

       为临床上最早使用的调节释放制剂。但是疏水型骨架制剂不适合作为难溶性药物的载体，因为骨架中的药物浓度梯度太低，不足以使药物在预期的胃肠道转运时间内释放。

       图2. 亲水和疏水骨架系统及各自释放步骤

       2 储库型聚合物制剂

       典型的储库型制剂是将含有固体药物或高浓度药物溶液的片芯，用控释材料包薄膜衣制备而成的。这种剂型中，能够有效地限制药物释放的唯一构造是包裹药物储库的高分子衣膜。

       常见的调节释放储库型口服制剂，包括高分子包衣微丸或片剂、装有各种内容物的胶囊剂（微粒、微球或纳米粒）等常见制剂。高分子包衣膜通常包括亲水剂或添加物组成（例如，第二种高分子材料、表面活性剂或增塑剂等），这种高分子包衣膜为多孔衣膜，为药物从储库向外界溶剂扩散提供预定的阻力。该阻力因膜厚度、以及在特定环境中膜和可溶性物质的特性的不同而不同。在实际应用中，药物从包衣剂型中释放的机理可归纳为：

       ① 药物通过溶出介质填充的毛细血管网状结构转运（K=1）

       ② 药物通过水化溶胀膜层转运

       ③ 药物通过包衣膜上的裂缝、微孔等释放（K=1）

       首选的储库型制剂常由许多包衣单元组成，如微丸、微球和小型片。

       3 渗透泵型控释制剂

       渗透泵型控释制剂与储库型制剂类似，但其中含有渗透促进剂，渗透促进剂能够吸收周围介质中的水分使其通过半透膜。这种剂型也被称为初级（单室）渗透泵。该制剂中的活性物质的释放受半透膜控制，水分可以自由通过半透膜。药物以制剂内部产生的渗透压为动力从制剂上的小孔中释放出来。释药孔的大小应有一点范围，以防止药物释放过快，同时可以降低体系内的流体静压力，流体静压力能降低渗透压也能改变制剂的体积。

       在口服制剂研发过程中，常见的两种渗透泵型制剂为单室初级渗透泵制剂和双室渗透泵（如推-拉型渗透泵（Push-Pull®）和推-棒型渗透泵（Push-Stick®））。

       图3. 不同类型渗透泵图示

       PART. 02

       其他口服调节释放制剂

       1 肠道释药

       肠道释药是指药物延迟释放至药物制剂经过胃进入胃肠道。一系列处方工艺已经成功地用于延迟药物释放，包括单一或多单元包衣制剂、胶囊制剂或渗透泵。最早的用于延迟药物释放的理化方法是将制剂包肠溶衣，肠溶衣能够作为控制药物在消化系统定位释放的阻碍层。

       能够阻止药物在胃中释放的肠溶包衣材料多为酸性聚合物，因此其在酸性条件下稳定或不溶。制剂抵达小肠后，肠溶衣能够在胃肠道pH条件下快速溶解，如图4所示。例如：对胃有刺激性的药物阿司匹林就是制剂包肠溶衣，药物只有在到达小肠才释放。

       图4. 不同类型延迟释药系统及其释药过程举例

       2 结肠释药

       胃肠道内结肠靶向给药系统已经引起人们的关注，对于某些药物有明显的治疗优势，如通过减少全身药物副作用发生率和降低给药剂量，对结肠局部病变（如溃疡性结肠炎、肠易激综合征）进行有效治疗。结肠给药系统本质上属于延时给药制剂，该剂型在大肠部位立即或缓释释药药物。

       对于最 佳的结肠给药制剂，活性药物在胃肠道较上端环境中不释放，直至在最接近结肠部位释放药物。考虑到结肠独特的释药环境（pH、转运时间、压力或微生物），各种方法和技术用于结肠定位给药制剂的研究。其中包括采用pH敏感或缓慢溶蚀型聚合物包衣制剂，溶胀型或渗透泵型延迟释放制剂、使用能够被结肠内菌群降解的药物载体。

       3 脉冲释药

       脉冲式释药总的来说是指定时间突然释放总载药量的一部分，随后间隔一段时间不释放药物或释放很少的药物（停滞期），释药与不释药过程交替进行的一种给药模式。口服脉冲式释药制剂为口服给药后按一定模式暴释给药的制剂。

       在调节释放制剂领域，这类非单一释药和多种载药量制剂释药规律已经得到认可且被证明可能带来特定的临床益处：

       ① 优化时辰治疗；

       ② 模拟内分泌生理模型；

       ③ 为产生耐受性的药物提供最 佳治疗方案，恒定的药物浓度会导致受体下调。

       4 双相释药

       非单一缓释制剂中，双相释药模式最常应用于避免维持恒定的血药浓度。这种设计的常规依据包括：

       ① 通过在缓释制剂中增加速释部分使得制剂迅速起效；

       ② 对于时辰治疗药物，缓释制剂中结合延迟释药部分，优化给药时间表；

       ③ 产生血药浓度波动，避免或减弱由于药物持续暴露于受体部位而产生的明显的耐受性；

       ④ 克服与非线性药物动力学首过效应、特异药动学或药效学有关的问题，这些问题能够导致生物利用度降低或改变药物与代谢物的比率。

       例如，目前市场上出现的双相释药制剂有维拉帕米、地尔硫䓬、硝苯地平以及利地灵等。

       PART. 03

       总结

       利用调节释放技术是实现预期的临床成效的最关键因素，包括确定临床依据和了解药物特性。一个商业上切实可行的调节释放制剂，其成功设计取决于候选药物的理化性质、生物制药学性质、药代动力学性质以及生物学性质，而不依赖特殊的释药技术。但是没有万 能的释药技术，对于具有适合制备调节释放制剂性质的化合物，不同的释药技术通常都可以采用。因此，依据技术条件、实际条件、开发性和商业价值，选择释药技术更为重要。

       参考文献

       [1] Qiu, Y(2007). Design and Evaluation of Oral Modified-Release Dosage Forms Based on Drug Property and Delivery Technology.

       [2] Eichel, H.J, Massmann, B.D & Cobb, Jr., J.E. Delayed, sustained-released diltiazem pharmaceutical preparation. US Patent 5 529 790.

       [3] 固体口服制剂的研发-药学理论与实践