3月21日，江苏瑞科生物技术股份有限公司（下称“瑞科生物”）宣布启动招股程序，将于3月21日至24日进行招股，这意味着在港交所正式挂牌上市指日可待。

       瑞科生物因擅长新型佐剂开发，而有望成为“中国香港新型佐剂**第一股”。此前，该公司曾获淡马锡、清池资本、红杉资本、易方达等多家知名投资机构支持。此次IPO，摩根士丹利、招银国际、中信证券为其联席保荐人。

       专注于新佐剂**的瑞科生物，已建立起新型佐剂、蛋白工程和免疫评价三大技术平台，是全球少数几家能够开发对标FDA批准的人用新型佐剂公司之一。目前已自主研发出涵盖HPV**、重组新冠**、带状疱疹**、流感**等市场潜力极大的**组合。

       图1. 瑞科生物产品管线，来源：瑞科生物官网

       下面我们从新型佐剂开始，探究下瑞科生物的核心技术有哪些。

       1

       打破新佐剂技术壁垒

       实现**全流程开发 避免“断供”

       佐剂，又称免疫调节剂或免疫增强剂，是**中用于辅助抗原反应及刺激或抑制免疫应答的成分，其主要作用包括：

       提高免疫原性；

       优化免疫反应的性质，让机体对病原体产生更有效的抵御；

       降低抗原剂量或减少免疫次数；

       改善低免疫人群的免疫反应等。

       虽然佐剂已被用于大多数灭活**的制备中，但其本身的发展却非常缓慢。1926年，铝盐作为第一款**佐剂被批准使用。之后的70多年里，其仍然是被批准用于人用**的唯一佐剂。直到90年代，我们才看到第一批含有“新”佐剂（即MF59在老年人流感**中的应用）的**被批准上市。

       新佐剂具有很高的技术壁垒，生产工艺复杂，质量控制标准极高，目前FDA批准的人用**新型佐剂只有6种。包括Seqirus的MF59佐剂、葛兰素史克三十年间开发的AS01、AS03和AS04、Dynavax的CpG1018佐剂，以及Novovax开发的Matrix-M。

       由于绝大多数**公司不具备新型佐剂商业化生产能力，亦无法外包给CDMO公司，因此**公司只能与GSK等具有成熟生产工艺的企业合作来获得佐剂，极大地影响了**的供应及生产成本控制。尤其对国产**企业来说，佐剂的研发及生产工艺如果不能被自身或本国企业所掌握，未来诸多创新**的供应都将可能面临着“卡脖子”的潜在风险。

       基于这个现状，**新佐剂已被中国《“十四五”医药工业发展规划》列为医药产业化技术攻关工程之一，同时也是新型**研发和产业化能力建设的重要方向。

       图2. 瑞科生物企业里程碑，来源：瑞科生物官网

       瑞科生物很早就意识到佐剂技术的战略意义，是全球少数几家有能力研发新型佐剂的公司之一。公司从成立之初就开始布局新型佐剂的研发，就AS01、AS03、AS04、CpG1018和MF59这5款新型佐剂都开发了相应的对标产品，并将佐剂与**产品开发紧密结合。这种从源头上不依赖供应商的开发体系，是做好**的全流程开发生产的关键步骤，有望在控制成本的同时并降低供应链的“断供”风险。

       2

       多层次布局HPV**

       有望实现九价**国产替代

       HPV即人乳头瘤病毒，高风险类型HPV（16/18型）的持续感染常常会导致宫颈癌等疾病。而HPV**的出现，使得宫颈癌成为了目前唯一可以通过**进行早期预防、治疗乃至根除的癌症。

       目前全球商业化的HPV**有三类：即HPV二价、四价及九价**；但获批上市的HPV**仅有4款：分别是万泰生物的二价（16/18型）、GSK的二价（16/18型）、默沙东的四价（6/11/16/18型）及九价HPV**。

       中国疾控中心统计数据显示，国内宫颈癌每年新增发病数超过10万，约占全球宫颈癌新发病总数的20%。相对于总人口而言，HPV**在中国的接种率整体较低，不到1%，即使考虑到HPV**接种率的预期增长，预计到2025年，中国仍将有2.34亿名9至45岁的女性未接种HPV**，假设每人3剂，则可能还需要7.02亿剂。

       基于如此庞大的市场需求，瑞科生物重点布局了HPV**管线。产品线中共有5款不同价型及佐剂组合的HPV**处于研发阶段，其中进展最快的是采用铝佐剂的HPV九价**REC603，已进入Ⅲ期临床研究。另外两款采用新型佐剂的重组四价HPV**REC604a，以及重组九价HPV**REC604a，也预计将在2022年递交临床研究（IND）申请，二者都应用了瑞科自主研发的新型佐剂，有望采用两针接种方案，可以比目前市售的进口产品少打一针，具有更好的接种依从性。

       据弗若斯特沙利文报告预测，预计到2030年，HPV**的市场规模将达到人民币690亿元，复合年增长率为17.7%，其中九价**在HPV**市场中拥有最 大的市场份额。2030年中国HPV九价**市场规模将达411亿元，未来国产**替代也将“大有可为”。

       根据招股书，九价**REC603是瑞科生物所有**组合中临床试验最接近商业化的，有望成为首 款上市的国产HPV九价**。一旦获批，将解决国内近几年一度出现的九价HPV**“一针难求”的窘境。

       3

       新冠重组蛋白**效力领 先

       冻干剂型mRNA**提高可及性

       在新冠肺炎**领域，瑞科生物还公开了其重组新冠**（ReCOV）的研发进展。该**采用基于中和抗体的免疫原设计理念，对抗原进行结构优化设计，同时匹配了公司自主研发的对标AS03的新型佐剂BFA03。

       I期临床试验数据显示：接种剂量20μg共两剂ReCOV**后，中和抗体水平数据（1643.2 IU/mL）高于Moderna**（1404.16 IU/mL）和辉瑞的mRNA**（928.75 IU/mL），为目前全球新冠**中效力最高数据，并且**的安全性良好，绝大多数不良反应为轻度（1级）。目前正在菲律宾进行ReCOV的全球II/III期临床试验。

       考虑到国内疫情防控面对的持续挑战，以及全球新冠**分配不均，这款新佐剂ReCOV**的商业化前景值得期待。

       除了重组蛋白**ReCOV外，瑞科生物还与瑞吉生物在武汉成立合资公司瑞科吉生物，共同研发冻干剂型mRNA新冠**R520A。瑞科吉生物的R520A**采用LNP递送系统，应用自主开发的冷冻干燥技术实现了4℃和25℃条件下的制剂稳定性。该**可在常规冷链条件下贮存与运输，相比于全球已上市的两款mRNA**（辉瑞/BioNTech的Comirnaty、Moderna的Spikevax，两款**存储和运输都需要极低温环境），极大地提高了**的可及性。

       4

       带状疱疹**REC610

       疗效比肩已获批产品

       带状疱疹是一种由带状疱疹病毒引起的、剧痛难忍的疾病。弗若斯特沙利文报告数据显示，目前我国每年约有250万成人感染带状疱疹病毒，并且我国几乎所有50岁以上的成人均携带休眠状态的带状疱疹病毒。带状疱疹发病时全身均有可能出现丘疱疹和水疱，伴随疼痛剧烈，而我国现仅有GSK公司的Shingrix®一款产品获批销售，潜在预防需求极大。

       瑞科生物的重组带状疱疹**REC610使用了对标AS01的新型佐剂，在前期头对头研究中，REC610显示出不劣于Shingrix®的免疫原性。REC610有望在明年上半年递交IND申请，同样值得期待。

       5

       小结

       瑞科生物作为国内领 先的**厂家，基于新型佐剂、蛋白工程和免疫评价三大研发平台，已成功开发了涵盖HPV**、新冠肺炎**、带状疱疹**、流感**等12款丰富的**产品组合。

       作为战略资源，新佐剂的自主开发和生产能力是**研发企业的核心竞争力和技术护城河，瑞科生物对新佐剂的研发和制备处于国内乃至全 球 领 先水平，其产品也因此获得迭代优势，这也是瑞科生物在资本市场备受青睐的原因之一。此次IPO通过后，预祝瑞科生物产品早日获批上市，为患者提供多层次的产品选择。

       参考资料：

       瑞科生物港交所IPO招股书

       专栏作者

       小时光

       生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。