帕金森病（PD）是仅次于阿尔兹海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病，以脑内多巴胺能神经元进行性丢失和路易小体形成为特征，主要表现为运动迟缓、肌强直、震颤、姿势步态异常等运动障碍，常伴有嗅觉减退、睡眠障碍等多种非运动症状，给患者和家属带来巨大的身体和**负担。

       据统计，PD大约影响全球1000万人，而且随着全球老龄化的加剧，PD患病人数还将进一步增加。“开－关现象”（ON-OFF）是PD药物治疗后期的并发症，其中“开”是指药物治疗对病人起到明显的治疗效果，病人能运动；“关”是指病人在接受治疗一段时间后运动能力丧失，这是由于口服之间的低水平多巴胺引起的。

       目前，PD尚无法治愈，其治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等，其中药物治疗作为首选，且是整个治疗过程中的主要手段。

       全球50余款PD药物上市

       这一创新疗法即将登陆中国

       据药智网不完全统计，全球大约有50多种PD药物获批上市。根据作用机制的不同，已上市的PD药物大致可分为抗胆碱能药物、促多巴胺释放药物、多巴胺替代药物、多巴胺受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚－O－甲基转移酶（COMT）抑制剂六大类。

       其中抗胆碱能药物主要用于伴有震颤的PD患者。

       COMT抑制剂主要是作为左旋多巴的辅助性治疗，增加左旋多巴的疗效，减少左旋多巴的用量，适用于有明显波动症状的重症PD患者，是目前欧美和国内治疗指南明确推荐的、辅助多巴胺治疗PD患者的一线药物。

       MAO-B抑制剂是PD一线治疗药物，主要用于早期PD患者，研究证实其通过抗氧化应激、抑制突触核蛋白凝集、减少细胞凋亡以及神经营养作用等保护神经元，部分临床试验显示其可能延缓PD进展。

       PD药物分类、作用机制及代表药物

       而且，近年来全球监管机构还批准了几款PD药物（详见下表），包括第三代COMT抑制剂Ongentys、MAO-B抑制剂Xadago，以及其他传统PD药物的新机型。

       此外，Insightec公司的ExablateNeuro设备于2018年被FDA批准用于治疗震颤为主的PD，2021年11月又被FDA批准用于治疗患有活动性、僵硬或运动障碍症状的晚期PD患者。另，值得提及的是，ExablateNeuro在苍白球切开术中使用聚焦超声波精确定位和消融苍白球，不需要切口，不需要植入大脑，比侵入性手术感染的风险更小。

       近年来获批的PD药物

       Ongentys是一种新型、口服、选择性、长效、外周COMT抑制剂，通过减少左旋多巴在血液中的分解从而保护左旋多巴，使更多的左旋多巴可以到达大脑，延长其临床效果，帮助患者实现运动症状控制。2016年6月，该药被欧盟批准作为左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的辅助疗法，用于接受这些组合疗法无法稳定剂末运动波动的PD成人患者。2020年4月，Ongentys25mg和50mg胶囊剂被FDA批准，作为左旋多巴/卡比多巴的一种辅助疗法，用于正在经历运动波动的PD患者，成为第一个被FDA批准的每日一次COMT抑制剂。

       istradefylline是一种口服给药的选择性腺苷A2A受体拮抗剂（腺苷是一种广泛分布于人体的神经调节剂，大脑中腺苷A2A受体被发现存在于基底神经节中，基底神经节在运动控制中起重要作用，PD患者基底神经节被发现存在退化或异常）。2013年5月，istradefylline在日本上市销售，用于接受含左旋多巴制剂治疗的PD患者，改善“疗效减退”现象，品牌名为Nouriast。2019年8月，该药在美国被批准作为左旋多巴/卡比多巴的一种附加疗法，用于正在经历“OFF”事件的PD成人患者，品牌名为Nourianz。

       Inbrija是利用Acorda的ARCUS平台开发旨在向肺部提供精确剂量的左旋多巴干粉制剂，2018年12月被FDA批准用于接受卡比多巴/左旋多巴治疗的PD关闭期（OFF）间歇性治疗。值得一提的是，Inbrija是第一个获得监管批准的吸入性左旋多巴，该药便于患者自己操作，适用于OFF期的按需治疗。

       Kynmobi舌下膜剂是一种新剂型的阿扑吗 啡（阿扑吗 啡是一种多巴胺D2受体激动剂，用作OFF事件的急救药品），2020年5月被FDA批准用于PD患者运动症状波动的急性间歇治疗。值得一提的是，Kynmobi是第一个也是唯一一个快速、按需治疗帕金森病OFF事件的舌下疗法，一天最多可以使用5次。

       Northera是一种合成儿茶酚胺，通过脱羧直接转化为去甲肾上腺素，使得中枢和外周神经系统去甲肾上腺素水平升高。

       另，值得提及的是；近日CDE官网显示，ZambonS.p.A/精鼎医药「沙芬酰胺片」的进口申请获受理。沙芬酰胺是一款高选择性、可逆第三代B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂，具有多巴胺能和非多巴胺能双重机制，原研药Xadago于2017年3月被FDA批准作为一种附加治疗药物，用于正在服用左旋多巴/卡比多巴并出现“关期”发作的帕金森病患者。其成为十余年来首 个在美国获批用于治疗帕金森病的新化学实体。如今中国上市申请或受理，为国内患者带来创新疗法用药新选择。

       多款新疗法在研

       艾伯维ABBV-951进展最快

       此外，目前全球还有多款在研PD新疗法，详见下表。

       部分在研PD疗法

       ABBV-951是一种左旋多巴前药和卡比多巴前药的持续皮下输注溶液，被开发用于治疗运动症状不受口服药物控制的晚期PD患者。已公布的该药与口服左旋多巴/卡比多巴进行的头对头优势3期研究M15-736结果显示：ABBV-951在减少晚期PD患者运动波动方面在统计学上优于口服LD/CD，达到主要终点。

       mesdopetam是一种新型多巴胺D3受体拮抗剂，被开发用于PD患者预防和治疗左旋多巴诱导的运动障碍（LID），以及治疗帕金森病**病（PDP）。已完成的1b期和2a期临床项目数据显示：在正经历LID的PD患者中，mesdopetam治疗使临床相关终点有很大的改善，减少了PD患者经历运动障碍的时间、延长了患者的“ON”期。2021年07月，益普生与IRLAB签订了一项许可协议，获得mesdopetam的独家全球开发和商业化权利。

       NE3107是一种口服、可穿过血脑屏障的小分子化合物，具有抗炎、胰岛素增敏和ERK结合特性，可选择性抑制ERK和NFκB刺激得炎症。临床前研究表明，NE3107与左旋多巴一样能有效改善PD运动症状。而且该药当与左旋多巴联用比单独给予NE3107或左旋多巴具有更大的促运动活性。此外，NE3107与左旋多巴联合使用可降低左旋多巴诱导的运动障碍（LID）的严重程度，但不会降低药物对运动症状的有益作用。今年1月，评估NE3107对PD患者潜在促运动影响的2期临床研究NM201（NCT05083260）完成首 例患者给药。

       CVN424是基于Cerevance公司药物发现平台发现的创新疗法，选择性靶向与帕金森病相关的多巴胺D2受体依赖性间接信号通路，旨在产生和左旋多巴或脑深部刺激相同的积极效果的同时，避免不良反应。已公布的2期临床研究结果显示：接受治疗4周后，与安慰剂相比，高剂量CVN424将“OFF”期改善1.3个小时，且无运动障碍的“ON”时间增加。此外，与其他和左旋多巴同时使用的辅助疗法不同，CVN424与安慰剂相比，降低患者的白天嗜睡指标。

       DA01是拜耳集团全资下属临床试验阶段生物制药公司BlueRock公司使用多能干细胞产生多巴胺能神经元的疗法，2021年7月被FDA授予治疗PD的快速通道资格认定，今年1月评估该药治疗晚期PD患者的开放标签1期研究完成首 例患者给药。

       NBIb-1817是一款使用AAV2病毒载体，携带表达人类芳香族L－氨基酸脱羧酶（AADC）的转基因的基因疗法，旨在通过在大脑细胞中表达AADC酶，帮助将左旋多巴转化为多巴胺，从而改善患者的运动症状。2018年6月，该药被FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，用于治疗难以进行医学管理，有运动波动的PD患者。已公布的在该药治疗PD的1b期临床试验结果显示：在15名接受1次基因疗法治疗的晚期PD患者中，14名患者在接受治疗3年之后，仍然经历疾病分级方面的改善。该药不但能够持续改善患者的运动功能，还能降低患者口服药物的需求。

       DNL201是一种小分子富亮氨酸重复激酶2(LRRK2）抑制剂，可调节溶酶体功能（LRRK2基因突变是PD最常见的遗传原因之一）。2018年12月，DenaliTherapeutics公司启动DNL201用于PD患者的1b期临床试验。

       PBT434是一种新一代喹唑啉类小分子药物，旨在阻断α突触核蛋白的聚集和积累。神经病理学期刊ActaNeuropathologicaCommunications上发表的研究结果显示：在多种帕金森病动物模型中，PBT434显示出防止铁介导的神经退行性疾病和α－突触核蛋白**的潜力。

       联手布局

       掘金创新疗法

       据MarketsandMarkets的最新市场研究报告，2022年全球PD治疗剂市场规模预计将从2017年的42.4亿美元增长到2022年的56.9亿美元，年复合增长率为6.1％。近年来，越来越多的药企开到PD市场潜力，并积极布局PD药物市场，与其他企业联合开发或引进PD新疗法。

       2017年11月，伦敦大学学院与Synpromics公司达成合作，为中枢神经系统（CNS）生成一系列合成基因启动子，开发治疗PD的基因疗法。

       2018年8月，AxovantSciences从OxfordBioMedica获得全球独家授权，开发并推广PD基因疗法AXO-Lenti-PD（曾用名OXB-102）。

       2019年2月，艾伯维与VoyagerTherapeutics联合表示将启动一项15亿美元的基因治疗项目，此项目将专注于治疗PD以及其他同样由于α－突触核蛋白的异常累积导致的疾病。

       2020年8月，渤健和DenaliTherapeutics达成一项协议，共同开发和推广Denali的LRRK2小分子抑制剂DNL151，用于治疗PD。

       2021年6月，CarawayTherapeutics与艾伯维达成一项独家合作和选择权协议，开发和商业化Caraway靶向TMEM175的小分子疗法。TMEM175是一种钾离子通道，对与PD和其他神经退行性疾病有关的溶酶体功能至关重要。

       2021年7月，Ipsen与IRLAB签订独家许可协议，获得D3受体拮抗剂mesdopetam的全球独家开发和商业化权利，用于治疗PD患者在接受左旋多巴治疗之后出现的运动障碍（LID）。

       2021年12月，优时比宣布已与诺华达成一项全球性合作协议，共同开发和商业化优时比旗下治疗PD的在研疗法，包括潜在“first-in-class”口服小分子α－突触核蛋白错误折叠抑制剂UCB0599（目前处于2期临床开发阶段）。

       2022年3月，翼思生物与STADA集团旗下英国BRITANNIA公司签署一项独家许可协议，获得后者用于治疗PD的阿扑吗 啡皮下注射液在中国大陆、中国香港和中国澳门开发和商业化权益。