近日，艾伯维在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了navitoclax联合ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）治疗骨髓纤维化（MF）2期REFINE（NCT03222609）试验的新数据。navitoclax是一种在研的首创口服BCL-XL/BCL-2抑制剂，旨在激活癌细胞中的程序性细胞死亡（凋亡）。目前，navitoclax正在2期和注册3期研究中进行评估。

       REFINE是一项开放标签、多中心2期研究，用以评估navitoclax联合ruxolitinib治疗MF患者的耐受性和疗效。该试验入组了接受至少12周ruxolitinib单药治疗但疾病进展或反应欠佳的MF患者。在试验早期入组的前34例患者中，先前接受ruxolitinib治疗的中位时间为91周（范围：19周-391周）。

       探索性分析显示，32例可评估骨髓纤维化（BMF）改善的患者中，有12例（38%）患者在研究的任何时间点BMF有≥1级改善。对于驱动基因变异等位基因频率（VAF）减少方面，26例可评估患者中，有6例（23%）患者在第24周减少≥20%。有5例患者同时实现BMF和VAF反应。

       在数据分析时，经过2年以上的随访，所有患者的总生存期（OS）尚未达到。对于BMS改善≥1级的患者，中位OS尚未达到；而BMS无改善的患者，中位OS为28.5个月。同样的，对于驱动基因VAF减少≥20%的患者，中位OS尚未达到；而VAF减少＜20%的患者，中位OS为28.5个月。

       安全性方面，所有34例患者（100%）均至少经历过一次不良事件，15例患者（44%）发生过严重不良事件。任何级别的最常见不良事件为血小板减少症（n=30，88%）、腹泻（n=24，71%）、疲劳（n=21，62%）和恶心（n=13，38%）。最常见的严重不良事件是肺炎（n=4，12%）和脾 脏梗死（n=2，6%）。没有发生出血严重不良事件，血小板减少是可控和可逆的，可通过降低/中断navitoclax和/或ruxolitinib剂量实现。REFINE研究是一项剂量发现研究，根据上述结果navitoclax的目标剂量将降低。

       骨髓纤维化（MF）是一种罕见的、难以治疗的血液癌症，导致骨髓中过度瘢痕组织形成（纤维化）。通过逆转骨髓纤维化（BMF）和降低驱动基因变异等位基因频率（VAF）来衡量抗纤维化活性，已被认为是衡量MF疾病修正的潜在生物标记物，但它们与生存益处的关联尚未被广泛描述。目前可用的治疗方法不能解决MF内在的疾病生物学问题，也没有显示出对疾病修正和总体生存的生物标志物有一致的影响。

       AACR年会上公布的数据显示，在进行为期2年以上的随访分析中，对于BMF改善≥1级或VAF减少≥20%的患者，生存率估计值达到了100%。这些结果表明，navitoclax诱导细胞死亡的作用机制有潜力实现骨髓纤维化逆转，并延长对治疗有反应的患者的生存时间。

       参考来源：AbbVie Presents Positive Investigational Navitoclax Combination Data in Phase 2 REFINE Study Suggesting Anti-Fibrosis Activity for Patients with Myelofibrosis