近日，Amylyx公布了AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）2期CENTAUR试验校正安慰剂交叉后的长期生存分析结果。事后分析表明，经校正安慰剂交叉，AMX0035与安慰剂相比，表现出更大的生存获益，患者中位生存期延长10.6至18.8个月；而在最初的预先指定意向治疗（ITT）分析中，AMX0035与安慰剂相比，患者中位生存期仅延长了6.8个月。相关结果发表于同行评议医学期刊《Muscle & Nerve》。

       在ALS等快速致命性疾病的临床试验中，将安慰剂交叉至积极治疗的设计至关重要；然而，这种设计可能会低估积极治疗的临床效果。在上述事后分析中，Amylyx采用了保秩结构失效时间模型（RPSFTM）进行评估，这是肿瘤学药物评估中经常使用的一种解释安慰剂交叉的分析方法。

       此次事后分析纳入了先前中期ITT分析的更新患者生命状态信息。最终数据集比较了从2期CENTAUR试验的随机化时间点到数据截止日期2020年7月20日（最长随访，随机化后35个月）以及最终开放标签扩展期（OLE）患者随访日期（2021年3月1日，随机化后42个月）的死亡时间（全因死亡）。除了一例患者在最后一次随访时删失（censored）外，其他所有患者的生命状态都可以确定。事后分析包括RPSFTM和亚组分析。

       最终总体生存ITT分析结果显示：截至2020年7月，与最初随机分配至安慰剂的患者相比，最初随机分配至AMX0035的患者中位生存期显著延长6.9个月（HR=0.57；95%CI:0.35-0.92；p=0.023）。截至2021年3月，与最初随机分配至安慰剂的患者相比，最初随机分配至AMX0035的患者中位生存期显著延长4.8个月（HR=0.64；95%CI:0.42-1.00；p=0.048）。

       与ITT分析相比，考虑治疗交叉（RPSFTM和亚组分析）的统计方法结果观察到AMX0035显著的生存益处。RPSFTM分析建模了如果患者在OLE期没有交叉至AMX0035治疗时的安慰剂组生存结果，显示AMX0035与安慰剂相比有更大的生存获益。

       具体而言，截至2020年7月，最初随机分配至AMX0035治疗的患者中位生存期为25.8个月，而最初随机分配至安慰剂的患者RPSFTM校正后的中位生存期为15.2个月，差异为10.6个月（HR=0.39；95%CI:0.17-0.88；p=0.023）。截至2021年3月，RPSFTM分析显示了一致的结果。

       此外，截至2020年7月的截止日期，基于随机化组和OLE期入组的亚组事后分析评估表明，与从未接受AMX0035治疗的患者相比，从试验开始随机接受AMX0035治疗并继续进入开放标签扩展期（OLE）接受AMX0035治疗的患者，中位生存期延长了18.8个月（p＜0.0001）。

       上述长期分析结果提供了进一步的证据，表明AMX0035有潜力为ALS患者带来生存益处，同时也为ALS临床试验中分析生存数据的潜在新方法提供了见解。作为一种严重的致命性疾病，时间对ALS患者及其家人来说是无价的，任何可能提供更多生存时间的治疗都非常重要。

       AMX0035（PB-TURSO）是一种由苯丁酸钠（PB）和牛磺酸二醇（TURSO）组成的专有口服固定剂量复方制剂。PB是一种小分子伴侣，旨在减少未折叠蛋白反应（UPR），防止因UPR导致的细胞死亡。TURSO是一种Bax抑制剂，旨在通过凋亡减少细胞死亡。PB和TURSO在固定剂量配方中联合使用，减少神经元死亡和功能障碍。AMX0035旨在靶向ALS和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性变通路。

       值得注意的是，今年3月底，美国FDA顾问委员会以6票反对、4票赞成的投票结果，认定Amylyx未能在上述2期CENTAUR试验中明确表明AMX0035在治疗ALS的有效性，导致该药获批上市的希望渺茫。据悉，FDA将在今年6月29日做出最终审查决定。