骨髓增生异常综合征（MDS）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是正常造血功能缺陷导致血细胞减少，有转化为急性髓细胞性白血病的风险。目前，去甲基化药物阿扎胞苷、地西他滨和造血干细胞移植是骨髓增生异常综合征患者治疗的主要方式。近年来，随着对骨髓增生异常综合征发病机制方面的研究深入，出现了许多新型药物，目前对骨髓增生异常综合征患者的治疗药物包括缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂、异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、剪切体抑制剂、新型去甲基化剂、免疫检测点抑制剂、针对TP53 突变药物和单克隆抗体等。

       1、HIF脯氨酰羟化酶抑制剂

       HIF 是一种异二聚体转录因子，通过上调几个对红细胞生成至关重要的基因（包括促红细胞生成素、促红细胞生成素受体和参与铁代谢的蛋白质）来调节细胞对低氧条件的反应。HIF转录因子由 2 个亚单位组成，1 个氧敏感的 α 亚单位和 1个组成性表达的 β 亚单位。α 亚基在分子氧存在的情况下降解，而在缺氧条件下，它易位到细胞核，并与 HIF-β 形成异二聚体，从而激活 HIF-1、HIF-2基因转录。在常氧条件下，HIF 可通过 HIF 脯氨酰羟化酶对 HIF-α 亚单位上的脯氨酰残基进行羟基化降解。因此，通过抑制 HIF 脯氨酰羟化酶来防止HIF降解成为促进红细胞生成的一个受关注的靶点。

       罗沙司他是一种口服 HIF 脯氨酰羟化酶抑制剂，已在 400 多名慢性肾病患者中进行研究，并在我国被批准用于治疗慢性肾病患者的贫血。罗沙司他也正在骨髓增生异常综合征患者中进行研究。目前正在进行一项随机双盲安慰剂对照 III 临床期研究（NCT03263091），研究罗沙司他对低输血负荷的非 del（5q）骨髓增生异常综合征患者的疗效，在招募的 24名患者中，38%的患者在至少 8 周内实现了输血独立性，58%的患者在 8 周内至少减少了 50%的输入红细胞单位。治疗 28 周后，应答率为 54%，输血独立性为 38%。罗沙司他是如今较受关注的口服疗法，用于控制贫血，其初步缓解率高于红细胞生成刺激剂单药疗法。临床试验结果显示罗沙司他的临床疗效有很大改善，可作为未来骨髓增生异常综合征患者的治疗选择。

       2、IDH 抑制剂

       IDH是参与机体细胞三羧酸循环的关键酶，在人类癌症基因鉴定中，IDH1和IDH2是出现最频繁的肿瘤代谢基因，约5%的骨髓增生异常综合征患者体内存在IDH1/IDH2基因突变。目前认为IDH1/IDH2突变可促进2羟-戊二酸(2-HG)的合成，2-HG含量升高可导致活性氧含量升高， 且活性氧含量的升高与基因突变和致癌均有关。Ivosidenib ( AG-122 )和 enasidenib ( AG-LH )是IDH1和IDH2的口服小分子抑制剂，目前作为单药或者联合阿扎胞苷用于急性髓细胞白血病治疗。一项III期临床试验显示复发/难治IDH2突变急性髓细胞白血病患者服用enasipenip后的完全反应率为38.6%。另一项研究表明Ivosidenib可有效延长获得CR或血液学缓解急性髓细胞白血病患者的中位生存期。在一项采用2种药物治疗骨髓增生异常综合征患者的I期研究中，Ivosidenib的客观缓解率为92% ，而enasidenib的客观缓解率为59%。目前，Ivosidenib对IDH1突变骨髓增生异常综合征的II期临床试验正在进行中(NCT03503409)。

       IDH 抑制剂在急性髓细胞性白血病中表现出显著的单药活性，FDA 批准Ivosidenib和 enasidenib治疗急性髓细胞性白血病。根据目前研究显示 IDH 抑制剂对骨髓增生异常综合征患者也有效果，因此希望在未来 II/III 期试验中取得更好的结果，使更多骨髓增生异常综合征患者获益。

       3、端粒酶抑制剂

       端粒在维持正常造血中起着重要作用，端粒缩短、端粒酶失调被认为在骨髓增生异常综合征、急性髓细胞性白血病的发展中起着重要作用。端粒酶是一种蛋白质复合物，包括人类端粒酶逆转录酶，是一种 RNA 模板，具有延长和维持端粒长度功能的特殊蛋白质。端粒酶在正常细胞中不活跃，但在许多癌症中水平增高，从而导致其显著增殖。研究显示端粒酶活性水平高的骨髓增生异常综合征患者生存率更差。

       伊美司他(imetelstat)是一种有效的特异性端粒酶抑制剂，是与端粒酶模板区互补的寡核苷酸，具有高亲和力结合，导致竞争性抑制。临床前研究表明，伊美司他在多个人源性肿瘤异种移植动物模型中具有广泛的抑制肿瘤生长活性的作用，包括骨髓瘤、乳腺癌等。由于骨髓增生异常综合征患者体内肿瘤细胞具有高端粒酶活性，一项I ~ III期试验显示24周的输血独立性为22%，约66%的患者血液学改善。IMerge 试验（NCT02598661）目前正在研究 II～III 期使用伊美司他，其中 68%的患者血液学改善。在第 8、24 周，输血独立性分别为45%、26%,中位缓解持续时间约为 20 个月。伊美司他是在低危骨髓增生异常综合征难治性患者中具有潜力的新药，但它有一定的不良反应，在治疗骨髓增生性肿瘤的过程中，有血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血等较为常见的不良反应，治疗时需进一步监测。

       4、酪氨酸激酶抑制剂

       rigosertib 与包括 RAF、PI3K 在内的几种激酶的 Ras 结合域结合，主要通过抑制 Ras 途径发挥作用，从而导致有丝分裂阻滞和细胞凋亡。在骨髓增生异常综合征患者中进行的 I 期试验取得了令人满意的结果，客观缓解率高达 53%。II 期试验研究数据显示，阿扎胞苷和 rigosertib 的组合可能具有协同效应，该阶段研究分别显示 62%去甲基化剂难治患者有应答。随机 III 期试验正在进行，对 rigosertib 联合阿扎胞苷与单独使用阿扎胞苷治疗高危骨髓增生异常综合征的初治患者进行比较，期待其协同效果。

       参考资料

       [1]王庚,田执梁.骨髓增生异常综合征治疗药物的研究进展[J].现代药物与临床,2022,37(02):433-438.

       [2]李娜,张润泽,姚海英.新药时代骨髓增生异常综合征的治疗研究进展[J].实用临床医药杂志,2021,25(07):128-132.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证