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金笔奖|七叶皂苷钠药理作用及其临床应用

https://www.cphi.cn   2022-08-13 15:41 来源:CPHI制药在线 作者:小米虫

七叶皂苷钠(SA)是从七叶树科的植物天师栗的成熟种子中分离提取的一种具有酯键的三萜皂苷钠盐,目前已研制出七叶皂苷钠搽剂、冻干粉针剂、片剂、复方七叶皂苷钠凝胶等剂型,各种剂型均有不同药效。

       七叶皂苷钠药理作用及其临床应用

       七叶皂苷钠(SA)是从七叶树科的植物天师栗的成熟种子中分离提取的一种具有酯键的三萜皂苷钠盐,呈白色或者类似白色结晶性的粉末,易溶于水。七叶皂苷钠具有抗渗出、抗炎、化瘀血、消肿的功能,对软组织损伤、心脑血管疾病和其他的一些渗出性疾病均有治疗价值。目前已研制出七叶皂苷钠搽剂、冻干粉针剂、片剂、复方七叶皂苷钠凝胶等剂型,各种剂型均有不同药效。

       七叶皂苷钠的药理作用

       1、抗水肿及抗渗出作用

       七叶皂苷钠可通过以下几个方面来消除水肿:①通过抑制血清中溶酶体的活性,阻碍蛋白酶的代谢,降低毛细血管的通透性,血脑屏障的通透性也相应下降,抑制水分交换,对抗渗出,起到消肿作用。②作用于静脉血管内皮的细胞受体,引起静脉收缩,增加静脉回流量。③七叶皂苷钠可抑制血液中蛋白酶的活性,保护静脉壁糖蛋白胶原纤维,有效恢复静脉的弹性强度。④通过控制细胞 K+和 Na+的吸收与释放,改善细胞通透性,使细胞内、外液体正常交换,研究显示,七叶皂苷钠有促进大鼠排钠的作用,抑制毛细血管通透性增加,一方面增强静脉紧张性,另一方面减轻淋巴的通透性,从而达到抗水肿作用。⑤七叶皂苷钠还可能通过影响血清 P 物质受体的表达,减轻脑组织的炎症水肿。研究报道七叶皂苷钠可通过作用于肾上腺产生正常量皮质类固醇发挥抗水肿作用,也有报道指出七叶皂苷钠治疗脑水肿的作用机制与七叶皂苷钠降低脑内精氨酸升压素有关,此外,研究发现七叶皂苷钠能够将蛋白水解成片段,蛋白片段容易离开损伤组织,通过降低胶体渗透压来达到抗水肿与渗出的目的。

       2、镇痛及神经保护作用

       研究报道,七叶皂苷钠对福尔马林炎性痛、脊神经结扎所致神经病理性疼痛和化疗外周神经病理性疼痛的大鼠有镇痛作用,其作用机制是七叶皂苷钠通过调控自噬相关蛋白表达,LC3Ⅱ表达升高、p62 表达降低,进而缓解化疗外周神经病理性疼痛。七叶皂苷钠还可以通过稳定细胞膜、阻断炎症介质释放以及增加毛细血管阻力的方式起到镇痛的作用。此外,七叶皂苷钠亦具有神经保护作用,七叶皂苷钠可减少小鼠因外伤所致的皮质神经元凋亡,及时有效地清除氧自由基,使神经功能得以恢复。β-七叶皂苷钠对脑缺血-再灌注损伤的神经功能损伤、脑梗死和凋亡及脑组织中促炎因子 TNF-α、IL-1β 的释放有抑制作用,影响凋亡相关蛋白 Bcl-2 和 Bax 的表达。研究发现,七叶皂苷钠可通过Nrf2-ARE 通路发挥神经保护作用,也可以通过抑制血管紧张素Ⅱ的活性和抗过氧化反应来保护脊髓缺血性损伤,还能通过抑制 p38MAPK 通路改善大鼠心肌缺血再灌注后无复流并抑制细胞凋亡及炎症反应,减少心肌梗死面积。

       3、协同抗肿瘤作用

       研究发现,七叶皂苷钠可诱导SH-SY5Y 神经母细胞瘤凋亡,其机制是作用于 NADPH 氧化酶,产生过多的 ROS 而发挥肿瘤抑制作用。在研究七叶皂苷钠对宫颈癌模型大鼠癌细胞凋亡的影响及作用机制中发现,七叶皂苷钠能减小宫颈癌大鼠肿瘤体积,改善其胸腺和脾指数,可通过激活PI3K-AKT信号通路,使凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-7、Caspase-9 等表达升高,促进癌细胞凋亡。此外,七叶皂苷钠能够使处于G1 期的细胞增多,并抑制 G1 期向 S 期进展,从而抑制细胞增埴。有研究表明,七叶皂苷钠具有协同抗肿瘤的作用,它能明显增强某些抗肿瘤药物的药理作用。

       4、抗炎、抗氧化及抗自由基作用

       七叶皂苷钠可以促进体内肾上腺皮质分泌皮质醇类化合物,发挥抗炎作用。研究七叶皂苷钠对大鼠骨骼肌缺血再灌注损伤的影响,发现再灌注后的第8小时,iNOS、IL-1、IL-6 及 TNF-α 等炎症蛋白表达水平降低,抗氧化蛋白水平升高,炎性细胞浸润减轻,组织形态得到改善。此外,七叶皂苷钠有酚羟基结构,可以有效抵抗氧自由基。研究报道七叶皂苷钠注射液具有抗氧化损伤、增强免疫等功能。

       此外,七叶皂苷钠还具有抗癫痫、调节血脂及降糖等作用。将七叶皂苷钠用于癫痫幼鼠的治疗,观察到七叶皂苷钠可抑制海马组织中的细胞凋亡,改善癫痫幼鼠的认知功能。其分子机制可能是抑制海马组织中p38MAPK 的激活。七叶皂苷钠可通过抑制胰脂肪酶增加三酰甘油(triacylglycerol,TG)的排出,进而降低TG 水平。七叶皂苷钠的酰基可抑制乙醇吸收、Na+依赖性主动运输,起到降糖作用,但七叶皂苷钠未能抑制非口服的葡萄糖活性,表明七叶皂苷钠是通过消化道达到降糖目的。

       七叶皂苷钠与其他药物的临床联用

       1、七叶皂苷钠与其他药物联用治疗脑出血

       七叶皂苷钠对脑出血的疗效机制是多通道的,首先是通过清除自由基,提高静脉张力,改善血液循环,减轻脑水肿,其次是上调抗炎因子,抑制炎症反应,减轻脑损伤,改善脑神经功能。七叶皂苷钠与乌拉地尔联用,可降低高血压脑出血患者脑水肿体积及残留血量,维持血压稳定,可有效降低血清 C-反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6 等炎症蛋白的水平,减轻脑组织损伤。研究报道,使用甘露醇、甘油果糖联合β-七叶皂苷钠治疗脑出血患者,总有效率、降颅压效果、神经功能及脑水肿改善情况明显优于单独使用,且不良反应总发生率也有所降低。所以在单独使用甘露醇的情况下,联合使用七叶皂苷钠治疗脑水肿在临床效果和经济效益上具有不良反应少、总治疗费用低的优势。

       2、七叶皂苷钠与其他药物联用治疗水肿

       七叶皂苷钠可通过抑制水孔蛋白的表达控制水进出细胞来减轻脑水肿,用七叶皂苷钠 注射液联合甘油果糖治疗脑出血所致的脑水肿,可显著降低血肿量。七叶皂苷钠联合骨肽注射液,可以有效改善患者跟骨骨折术后的肢体肿胀,促进骨折愈合。七叶皂苷钠联合丹红注射液治疗胫腓骨骨折所致的肢体肿胀,可加速肿胀消失。

       3、七叶皂苷钠联合其他药物治疗脑梗死和下肢深静脉血栓

       七叶皂苷钠与氯吡格雷联合使用治疗急性缺血性脑卒中,可明显改善患者神经功能,提高脑供血量。七叶皂苷钠联合丁苯酞治疗急性脑梗死,可降低机体炎症反应,使患者脑神经功能得到显著改善,且联合用药较为安全。七叶皂苷钠联合肝素钙用于下肢深静脉血栓溶栓术患者可有效降低下肢深静脉血栓溶栓术后炎症介质水平,改善血液高凝状态,缓解下肢肿胀。

       4、七叶皂苷钠与其他药物联用的抗炎、镇痛及神经保护作用

       研究报道,七叶皂苷钠联合艾瑞昔布辅助关节镜清理术治疗膝骨关节炎,七叶皂苷钠与非布司他联用治疗急性痛风性关节炎,以及七叶皂苷钠与百多邦联合用于护理化学性静脉炎均可使患者术后恢复加快,且舒适感提升,为临床用药提供了新的护理方向。七叶皂苷钠联合地奥司明片可明显减轻混合痔吻合器痔上黏膜环切术术后水肿及疼痛症状,提高临床治疗效果。注射用七叶皂苷钠可减轻腰椎间盘突出症患者疼痛,降低控制痛觉的因子水平,如血清 P 物质、钙素基因相关肽等,注射用七叶皂苷钠可有效缓解腰椎间盘突出症患者临床症状,改善腰椎功能,减轻炎症反应,促进神经功能恢复,提高临床治疗效果且具有较高的安全性。

       七叶皂苷钠用药禁忌和不良反应

       七叶皂苷钠与血浆蛋白结合率较高,可达 90% 以上,故七叶皂苷钠不宜与血浆蛋白结合率高的药物合用,否则会与其他药物竞争血清蛋白,使血药浓度过高,从而对机体产生危害。七叶皂苷钠有肾毒 性,与肾 脏毒 性药物联合应用需谨慎。含碱性基团的药物与七叶皂苷钠联合使用可能产生沉淀,一般不进行配伍使用。七叶皂苷钠可促进促肾上腺皮质激素分泌,故七叶皂苷钠与可的松等药物合用需慎重。

       临床上最常见的七叶皂苷钠的局部不良反应是不同程度的静脉炎,临床上主要表现为局部疼痛、红肿、血管呈条索状,其出现的时间不一,反应轻重不一,最严重的可能会导致肢端坏死。导致静脉炎的原因可能有:①不同药物浓度会产生不同的副作用;②溶液 pH 值;③七叶皂苷钠能显著升高血浆渗透压,也会影响血管内膜细胞的代谢及功能;④穿刺针可能损伤血管内皮;⑤输液速度过快;⑥七叶皂苷钠纯度有限;⑦患者自身因素等。

       七叶皂苷钠还可能引起肝损害、肾损害和肌源性损害。肝损害大部分发生于开始用药后的7~12 d ,主要临床表现为乏力、黄疸、纳差、恶心,体征为肝 脏增大、肝区扣痛,转氨酶增高等。七叶皂苷钠对肾 脏的损害主要表现为血尿、少尿、肾功能异常等急性肾损害表现。当与肾毒 性药物联合应用时,肾损害作用更明显。肌源性损害主要表现为肌酸激酶增高,肌肉剧烈疼痛,出现肉眼血尿,横纹肌溶解和肌红蛋白尿,其反应发生于用药开始后5 d 左右。研究表明七叶皂苷钠能产生体内外溶血的现象,它可增加游离血红蛋白的浓度,此作用与药物浓度有明显相关性。因此,在使用大剂量七叶皂苷钠时,应提防肌源性损害。

       此外,七叶皂苷钠作为一种植物提取物,含有少量杂质,这些杂质作为致敏原,用药后容易引起变态反应。变态反应主要表现为局部或全身的皮疹、喉头水肿、肢端的水泡,多发生在用药后的3~7 d。因此,在用药前应严格掌握患者的过敏史,对于过敏性体质患者,应慎重用药。

       参考资料

       [1]田伟刚. 七叶皂苷的药理作用机制研究进展[J]. 新教育时代电子杂志(学生版), 2017.

       [2]郑学燕, 李新南. 七叶皂苷钠的研究进展[J]. 国际医药卫生导报, 2017, 23(20):3.

       [3]徐飞, 郭东凯, 季士亮,等. 七叶皂苷钠的药理作用及临床药物联用[J]. 中国医药科学, 2022, 12(10):5.

       作者简介:小米虫,药品质量研究工作者,长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作,现就职于国内某大型药物研发公司,从事药品检验分析及分析方法验证

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