神经肽Y（NPY）是一种36个氨基酸的肽神经递质，广泛分布于哺乳动物的中枢和外周神经系统。已经报道了五种不同的G蛋白偶联NPY受体亚型，Y1、Y2、Y4、Y5和Y6。其中，Y5受体亚型被认为在进餐起始和能量平衡调节中发挥作用。因此，NPY Y5受体的拮抗剂被认为是一类潜在的抗肥胖药物。S-234462（图一，1）是日本盐野义制药株式会社开发的一款有效且选择性的口服NPY Y5拮抗剂，其作用机制与Velneperit（S-2367）相同。

       图一 S-234462（1）结构式

       S-234462的药化合成路线（一代合成工艺）如图二所示，该工艺以化合物2为起始原料，首先用Boc保护氨基得到中间体3；中间体3的酯基经过氢化铝锂还原得到化合物醇4；醇4的羟基经过Ms保护后，用叠氮取代得到叠氮化合物5；接着，还原叠氮得到化合物6；化合物6与叔丁基亚磺酰氯反应得到亚磺酰胺化合物7；亚磺酰胺化合物7经mCPBA氧化得到磺酰胺化合物8；然后脱去Boc保护得到化合物9；最后，化合物9与中间体10经亲核取代即可得到目标化合物1（S-234462）。

       图二 S-234462药化合成路线（一代合成工艺）

       一代合成工艺虽然可以成功得到目标产物S-234462，但存在诸多可以改进的地方，主要体现在：（1）需要Boc保护和脱保护，延长了工艺路线；（2）关键中间体9没有共轭基团，紫外吸收差，需要HPLC进行质控；（3）需要使用毒 性/爆炸性叠氮原料；（4）中间体10昂贵，不利于S-234462的规模化生产。

       图三 S-234462早期临床合成路线（二代合成工艺）

       因此，在二代合成工艺中，工艺开发人员使用化合物11为原料来合成原料10，解决了原料10购买难的问题；然后以化合物12为原料，首先与原料10缩合得到中间体13，如此解决了中间体紫外吸收弱，难以检测的问题，且不再需要Boc保护，缩短了工艺路线。中间体13经硼氢化钠还原得到前体化合物14，然后Ms保护羟基后，经过取代反应得到目标产物S-234462（1）。

       二代合成工艺交一代工艺有较大改进，但仍然存在改进空间，例如，原料10的合成伴随多种杂质生成；叔丁基磺酰胺的用量较大等。

       图四 S-234462三代合成工艺

       为了进一步满足临床研究需求，研究人员又开发了S-234462的三代合成工艺。三代合成工艺如图四所示，该工艺采用化合物18为原料与五氯化磷作用得到化合物10，成功避免了众多副反应的发生。然后以化合物23为原料，与化合物10缩合得到中间体14，中间体14与化合物20发生Mitsunobu反应得到前体化合物22，成功减少了叔丁基磺酰胺的用量；化合物22经KOH溶液水解得到目标产物S-234462（1）。相比于前两代工艺，S-234462三代合成工艺具有工艺路线短、副反应少、产率高、操作安全等诸多优点，研究人员使用该路线实现了减肥候选药物S-234462单次克级合成，为S-234462的临床开发提供了强有力的保障。

       参考文献：

       1. Development of an Optimized Synthetic Process for an Antiobesity Drug Candidate (S-234462) Featuring Mild Chlorination of Benzoxazolone and In Situ IR Monitoring of a Mitsunobu Reaction，2022；

       2. An insurmountable NPY Y5 receptor antagonist exhibits superior anti-obesity effects in high-fat diet-induced obese mice，2018.