近些年，随着政策利好频出、人才优势与CXO行业崛起，及资本市场的助力推动，我国创新药迅速发展、加速超车，取得了惊人的成绩，并在国际市场暂露头角，也让患者切实感受到了创新发展带来的红利。然而，2021 年初以来，国内创新药行业受到内忧外患双重冲击，迎来资本寒冬，重复投入、同质化内卷、基础研究薄弱等问题也随之暴露，投资者开始重新对创新药项目的投资进行思考。

       大浪淘沙，洗尽铅华。在这样一个新的发展时期，创新药企们如何立足自身优势，实现基业长青？在2022CPhI“思享会”——新药开发与合作高峰论坛即将召开之际，我们采访了数位参会企业家及专家，分享他们对当前形势的理解和下一步的行动计划。

       本期嘉宾

       访谈纪要

       在新药开发过程中，很多企业会用到CMC一体化平台来加速临床前新药的IND和NDA进程。请问CMC一体化项目管理如何发挥降低新药开发风险，提高开发效率？

       谷总：新药研发是一项高投入、高风险、周期长且受法律法规严格监管的系统工程。具体实施过程中投资巨大、内外参与部门众多，关系极度复杂，并且时间和资源均有严格的限制。一体化的项目管理有诸多方面好处：首先，从效率来讲，能够根据项目情况，进行整体CMC研发策略考虑，将原料药研发、制剂研发、分析、生产和注册等不同部门的工作进行并联或串联安排和管理，极大优化项目研发时间；其次，从风险控制来讲，一体化的项目管理通过全程跟踪，能够实现项目不同部门、不同阶段的知识以及风险分享，降低过程中出现问题的风险，更好地促进跨部门沟通，快速有效地进行物料转移和技术转移等工作，减少项目延迟的风险以及本可避免的风险投入，加快新药上市。

       特别对于创新药，企业一般都希望快速完成IND或者NDA所需要的CMC研究，尽快提供样品并进行申报；而创新药由于自身特点，研发过程中存在着一定的不确定性，项目过程中难免会遇到一些变数，这个时候一体化的优势会更为突出。第一，一体化的项目管理能迅速根据项目进展情况、客户对样品的需求调整、申报计划等去对项目做整体的规划；第二、团队间沟通成本会更低，做出调整会更加快速且易于进行；第三，同一个团队内，项目的交流也会更多，大家会更容易把握项目的风险点，整个研发过程会更顺畅，降低项目延误的风险。

       对于CDMO公司而言，要能真正帮助客户做好CMC一体化管理，除了具备每一项能力模块，更需要对CMC整个环节的深刻理解，团队需要有丰富的经验来制定策略、跟踪管理，并应对各种不确定因素，把控风险点。

       企业如何把握不同开发阶段CMC研究与注册申报的关键点？

       谷总：创新药的研发具有阶段性、渐进性的特点，研究的广度和深度随临床试验的进展不断推进，如生产规模随研发进程逐渐放大，质控进程也随研发进程逐渐完善；在研发过程中，通过提供不同阶段的样品，支持安全性、有效性研究的开展，并不断积累知识信息；申请上市时，基于历史批次的生产及批分析数据等确定生产工艺并建立完善的药品质控体系等。此外，创新药的研发还具有不确定性的特点，原料药的工艺路线和控制，制剂的剂型、规格、处方工艺、分析方法、原辅料供应商等均可能随着研究的进展而发生变化。

       基于以上特点，不同阶段官方的审评要求也有所差异。 IND阶段无需提供详实的原料药合成工艺和制剂工艺，无需全面完整的分析方法学验证资料，代表性样品的稳定性数据能够支持临床研究即可。NDA阶段药学审评目标是建立研发和商业生产的有效衔接，基于充分的研发数据建立商业生产的过程控制和质量控制相结合的完善的质量控制体系。

       企业可以采用以终为始的策略去进行产品的研发，熟练掌握官方的要求，把握创新药的研究特点，有目的的去进行科学的研发工作。注册申报工作也以官方要求为出发点，理解并切实落实CTD格式中包括的技术文件要求，从科学和法规层面又快又好的完成产品的开发。

       药石科技的CMC一体化团队有着丰富的为全球客户在不同地域申报支持的实战经验及深厚科技功底，在面向全球的客户提供服务时，会根据客户计划申报的国家和地区要求以及产品特点, 向客户提供建设性的意见和解决方案，将不同阶段、不同申报国家的CMC关键点提前考虑进研发工作中，保证项目按照高效的整体计划完成高质量的如期交付。

       随着中国药监机构加入ICH，中国的药物研发与注册申报进一步与国际接轨，越来越多的企业在研发新药时会选择在中、美两国同时开展临床试验，进行中美双报。有的还会进行中美欧澳等多国和地区的注册申报。您认为企业在做国际申报策略时容易忽略但却非常关键的注意点有哪些？

       谷总：中美双报或者多国同时申报的实质意义在于用同一套项目研究资料，同时（也可分阶段）在计划申报的国家进行申报，可以为企业节省费用，并尽快实现多个国家的注册目标。在这个过程中企业应注意中美双报或者多国申报不是将同一套申报资料翻译成申报国家相应的语言就可以了，各个国家的申报资料要求还是差别很大的，我们能做的主要是核心研发相同。所以，企业应该从研发开始，就要考虑到各个国家的注册申报差别，将相应的要求考虑进去。特别是后期如果变动时会导致较大的时间和费用投入的部分，前期一定要做好规划，如原料药和制剂的控制要考虑符合ICH及各个国家药典通则的要求等，IND阶段稳定性批次的要求中美是不同的；NDA阶段美国可以不进行工艺验证，但中国要求完成工艺验证；此外制剂辅料和包材的选择，一开始就要考虑满足所有计划申报国家的要求，后期换的话相当于重新进行研发了。

       此外，申报资料撰写方面，对于大部分的中国公司来说，呈现出一个经过高度概括提炼、各个章节之间研发逻辑紧密、申报资料内容较为母语化的注册申报资料仍是较大挑战。一个好的注册申报资料绝不是各个研发部门将自己的研发内容堆砌在不同章节就可以了，它需要一个专业、了解官方审评关注点，并能利用自己的专业知识将研发资料整理、总结和提炼，采用地道语言形成一个完整研发故事呈现在官方面前的团队来进行，好的申报资料有助于官方快速找到和评估相应的信息、减少官方过多缺陷的提出及多轮沟通，加快注册进程。

       最后，企业可以关注下如CDE发布的药学共性问题相关技术要求，FDA每年报告中对缺陷问题的总结，欧盟总结的CEP申请十大缺陷等，官方总结的这些共性问题肯定也是企业研发中容易忽略的地方，可以重点关注下。

       以上提到的研发时的设计、申报文件的质量、以及对官方总结的CMC药学缺陷问题等方面的把握，也是药石科技在为客户提供服务时特别关注的地方。得益于团队在CMC研发服务以及注册申报中所积累的丰富经验，我们在最初研发时就将这些因素考虑进去，以最少的试验和最经济的投入，最快实现多国申报。

       从IND到NDA，不同国家药品监管部门，审评风格的差异点主要在哪儿？

       谷总：由于各个国家药品发展情况不同，监管部门的组织原则有所区别，这使得不同国家在药品的注册分类、申报机制、审评程序、加快程序、优惠政策、沟通交流机制等方面都存在一些差异。

       就风格方面来说，美国对IND的申请审查不是很严，申报的机会更多、门槛更低，临床默认许可通过率更高，能明显地看到从IND I期到NDA阶段各项要求渐进的一个过程；另外各类会议申请的时间周期短，能更快得到官方的响应，创新药审评经验丰富，敢于做出革命性的判断和决定。

       中国对IND申请所需提交的资料要求相对严格，在临床早期也期望提交适当的处方和工艺开发优化工作，以尽可能减少临床阶段的变更等。近几年来，随着创新药的蓬勃发展，我国IND和NDA申请的要求和审评速度等，随着一系列法规和指南的出台不断完善，与FDA和欧盟等一些原则越来越接近。

       欧盟也是遵从ICH原则的地区，欧盟在申请程序、审评时间、沟通交流会议以及优惠政策方面都有自己独特的方面。

       澳大利亚由于政府推行的各项政策，IND获得默认许可的速度极快（1.5-2月），且费用较低。同时，澳大利亚成立区域性独立伦理委员会，规定若干个区域伦理委员会负责所在区域的所有伦理审查工作，避免伦理委员会的重复建立，提高了审查效率、确保审查质量。此外，澳大利亚临床试验监管体系已较为成熟，无明显不足之处，且符合ICH的要求，所得数据能获得欧美承认，近年来成为许多企业申请IND考虑的地方之一。

       我们在为客户提供CMC服务和撰写注册申报资料的时候，也会结合这些差异，为客户提供注册申报咨询服务和注册申报建议，以实现产品最优的注册申报策略。

       药石科技作为经验丰富、发展较快的CDMO企业之一，在CMC一体化研发和注册申报方面有哪些优势？

       谷总：药石科技在CMC一体化方面经验丰富，且目前这方面业务发展迅速，客户对我们的CMC一体化服务也非常认可。从IND到NDA阶段，我们拥有完备的原料药和制剂研发平台，以及原料药和制剂GMP生产基地，并且在原料药研发、制剂研发、分析、原料药和制剂GMP生产、注册等CMC服务的各个模块都拥有经验丰富的管理和技术团队。尤其值得一提的是我们的CMC管理和专家团队，他们有着几十年制药公司、创新药企业和CDMO行业的实战经验，亲自操刀大量创新药项目的上市进程，这在行业内也是为数不多的团队组合。

       在注册申报方面，目前的注册人员专业知识背景涵盖CMC的各个方面，且经验丰富，能为客户提供符合NMPA, FDA, EMA等符合世界多国注册申报要求的文件以及注册申报咨询服务。

       我们目前已经和国内外数十家创新药企业达成一站式CMC合作，帮助客户节省了委托不同CDMO公司服务所需的沟通和管理成本，使高效、快速完成新药产品的研发和注册申报成为可能，加速创新药上市的步伐。

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