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又一肿瘤免疫疗法临床失败!PD-1的继承者们还好吗?

https://www.cphi.cn   2022-09-14 14:48 来源:药智网 作者:森林

免疫治疗通过激活自身免疫系统对肿瘤的免疫反应,杀死肿瘤,近年来逐渐走上了舞台,并走到了舞台中央。其中,以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂应用最为广泛。

       从前,癌症总是给人一种恐惧可怕的印象,很多人“谈癌色变、闻癌丧胆”,因为患癌可能会让家庭支离破碎。但免疫治疗的出现给肿瘤患者带来了希望。

       免疫治疗通过激活自身免疫系统对肿瘤的免疫反应,杀死肿瘤,近年来逐渐走上了舞台,并走到了舞台中央。其中,以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂应用最为广泛。

       可惜的是,免疫治疗需要优势人群,而目前只有30%左右的患者是PD-1/PD-L1疗法的优势人群,所以寻找新靶点的肿瘤免疫疗法被寄予厚望。

       然而,近年来这些新靶点并没有达到预期的效果,在临床研究中纷纷折戟,让人不禁怀疑还会有下一个PD-1吗?

       肿瘤免疫治疗的百年历史

       肿瘤免疫治疗已有超过100年的历史。

       1893年,美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退,揭开了肿瘤免疫疗法的序幕。

       2011年,美国FDA批准了首 个免疫检查点抑制剂(anti-CTLA-4单抗,Ipilimumab,伊匹木单抗)上市 ,用于晚期黑色素瘤的二线治疗,标志着肿瘤免疫治疗进入了新时代。然而该药单药临床应用受限,免疫相关的不良反应严重,限制了它在临床上的应用。

       2014年,第一个PD-1抑制剂(Opdivo,欧狄沃)在美国被批准上市。2015年,美国前总统卡特宣布其黑色素瘤被全球第二款获批的PD-1抗体Keytruda治愈,使PD-1单抗一战封神。肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点。

       目前的肿瘤免疫疗法主要包括免疫检查点抑制剂疗法,过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫 苗等。

       其中,以PD-1/PD-L1单抗为代表免疫检查点抑制剂最为成功。默沙东的PD-1抗体Keytruda在2021年营收172亿美元,而且今年Keytruda销售额继续增长,有望取代艾伯维的Humira,成为全球除新冠疫 苗外最畅销处方药。

       但是,靶向PD-1/PD-L1通路的疗法对许多患者治疗无效或治疗后复发,且可能造成严重的副作用,并发症等。

       因此,科学家们继续围绕肿瘤免疫这一过程,寻找新的治疗靶点,以及免疫联合疗法,以期攻克癌症这一难题。

       折戟的PD-1的继承者们

       然而,药物开发从来都是挑战和机遇并存。近几年,尤其是今年,失败这个词频频与肿瘤免疫扯上关系。新的靶点并未表现出预期的治疗效果,联合疗法也非万 能。

       据医药笔记统计,近年来折戟的肿瘤免疫靶点包括IDO、TIGIT、PD-L1/TGFβ、偏向性IL-2、NKG2A等。

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       图片来源:医药笔记公众号

       四年前,曾被Incyte/默沙东公司寄予厚望的IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda一线用于恶性黑色素瘤的三期临床试验ECHO-301宣告失败。

       今年,又有多个新靶点的肿瘤免疫疗法验证失败。

       3月,百时美施贵宝与 Nektar宣布偏向性IL-2(Bempegaldesleukin)联合PD-1抗体Opdivo治疗转移性黑色素瘤的三期临床未达到PFS和ORR的主要终点。

       3月和5月,罗氏TIGIT单抗接连宣布两项3期临床失败,分别为tiragolumab联合 PD-L1 单抗Tecentriq一线治疗 PD-L1 高表达局部晚期或转移性 NSCLC 的 3期临床SKYSCRAPER-01和tiragolumab联合的化疗一线治疗ES-SCLC的3期关键性SKYSCRAPER-02试验。

       8月初,Innate Pharma与阿斯利康合作的NKG2A抗体Monalizumab,在与西妥昔单抗联用治疗复发难治转移头颈鳞癌三期临床INTERLINK-1试验未能达到有效性终点。

       也在8月,Jounce Therapeutics宣布ICOS抗体Vopratelimab联合PD-1抗体Pimivalimab二线治疗非小细胞肺癌的二期临床SELECT没有达到主要终点。SELECT研究主要终点为所有肿瘤大小变化的百分比,结果发现PD-1单药治疗组肿瘤大小增加7.33%,PD-1+ICOS联合治疗组肿瘤大小增加0.23%,其中高剂量组增加8.35%,低剂量组缩小7.89%。预设的有效性终点是联合治疗组与单药治疗组相比相差20%以上,因此没有达到主要终点,且低剂量组的肿瘤减效趋势更小,高剂量组反而是增加的。

       同样,免疫疗法联合化疗、放疗等其他抗肿瘤疗法也是频频失败,PD-1/PD-L1开疆拓土已不似从前容易。

       今年3月,阿斯利康宣布,PD-L1单抗Imfinzi (度伐利尤单抗) 联合放化疗(CRT)治疗局部晚期宫颈癌的Ⅲ期CALLA研究未达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。

       8月初,默沙东公布了PD-1单抗Keytruda的两项三期临床试验均未能达到终点。其中,K药与卫材的仑伐替尼(Lenvima)联合用于新诊断肝癌的三期临床试验LEAP-002结果,与仑伐替尼单药治疗相比,并没有显著延长患者生命,也没有显著缓解肿瘤进展或死亡。另一项Keytruda联合化疗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的三期临床试验KEYNOTE-921也不满足双重主要终点。在此前,K药在小细胞肺癌、肝癌、胃癌等领域已接二连三碰壁。

       免疫治疗开拓进入两难境地

       免疫疗法给癌症治疗带来了曙光,堪称癌症治疗的第三次革命。而PD-1/PD-L1抗体的诞生更是带来了肿瘤免疫疗法研发的热潮,并在过去几年取得了丰硕的成果。

       在研发支出方面,自2014年首 款PD-1抑制剂获得批准以来,PD-1/PD-L1已发展为最大的肿瘤赛道。根据IQVIA的统计,2021年检查点抑制剂的全球成本高达350亿美元,数倍于2016年的56亿美元。据默沙东官网,该公司主导开展的Keytruda研究就多达1600多项,涉及“各种癌症和治疗环境”。

       在中国,据药智网统计,在A股上市的药企中,研发投入最多的药物为君实生物的PD-1单抗特瑞普利单抗,截至2021年已投入36.79亿元,一骑绝尘,远超第二位的康希诺新冠疫 苗——8.55亿元。排在第四位的恒瑞医药的卡瑞利珠单抗也已经花掉了7.4亿元(截至2019年末)。

       各大药企之所以热衷于肿瘤免疫赛道,或许与投入产出比有关。

       根据BIO与QLS Advisors统计的近10年临床研发成功率及其贡献因素的报告,2011-2020年所有候选药物I期的总体批准可能性(LOA)为7.9%,而免疫肿瘤学疗法在肿瘤药物研发方面取得了罕见的成功,总体LOA为12.4%,远高于所有肿瘤疗法的LOA——5.3%。

       在研发收益方面,PD-1单抗赛道诞生了年营收近200亿美元的Keytruda,且有望取代艾伯维的Humira,成为全球除新冠疫 苗外最畅销处方药。在中国已有多款PD-1单抗年营收超过10亿人民币,并让几家最早参与研发的biotech顺利跃级biopharma。

       但近年来,随着“低垂的果实”采摘殆尽,在肿瘤免疫领域传出的坏消息也越来越多,无论是联合疗法还是肿瘤免疫治疗的新靶点成功率都在下降。然而这些产品的开发者很少有直接放弃的,大都在继续开展新的研究项目,最终成败还是未知数。

       新药研发总是失败者众,成功者寡。过去肿瘤免疫疗法取得的快速成功不代表未来还能继续这么好运气,或许未来还需要推进更多的基础研究才能在肿瘤治疗上更进一步。正如陈列平教授所说,“很多根本的科学问题都还没得到解决,大家就急着涌入到临床治疗中去,这是目前最大的问题”。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累,不是天上掉馅饼,捡到就可以吃的;中间还有很多的挫折,最终才会有一个理想的结果。

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