从前，癌症总是给人一种恐惧可怕的印象，很多人“谈癌色变、闻癌丧胆”，因为患癌可能会让家庭支离破碎。但免疫治疗的出现给肿瘤患者带来了希望。

       免疫治疗通过激活自身免疫系统对肿瘤的免疫反应，杀死肿瘤，近年来逐渐走上了舞台，并走到了舞台中央。其中，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂应用最为广泛。

       可惜的是，免疫治疗需要优势人群，而目前只有30%左右的患者是PD-1/PD-L1疗法的优势人群，所以寻找新靶点的肿瘤免疫疗法被寄予厚望。

       然而，近年来这些新靶点并没有达到预期的效果，在临床研究中纷纷折戟，让人不禁怀疑还会有下一个PD-1吗？

       肿瘤免疫治疗的百年历史

       肿瘤免疫治疗已有超过100年的历史。

       1893年，美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕。

       2011年，美国FDA批准了首 个免疫检查点抑制剂（anti-CTLA-4单抗，Ipilimumab，伊匹木单抗）上市 ，用于晚期黑色素瘤的二线治疗，标志着肿瘤免疫治疗进入了新时代。然而该药单药临床应用受限，免疫相关的不良反应严重，限制了它在临床上的应用。

       2014年，第一个PD-1抑制剂（Opdivo，欧狄沃）在美国被批准上市。2015年，美国前总统卡特宣布其黑色素瘤被全球第二款获批的PD-1抗体Keytruda治愈，使PD-1单抗一战封神。肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点。

       目前的肿瘤免疫疗法主要包括免疫检查点抑制剂疗法，过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫 苗等。

       其中，以PD-1/PD-L1单抗为代表免疫检查点抑制剂最为成功。默沙东的PD-1抗体Keytruda在2021年营收172亿美元，而且今年Keytruda销售额继续增长，有望取代艾伯维的Humira，成为全球除新冠疫 苗外最畅销处方药。

       但是，靶向PD-1/PD-L1通路的疗法对许多患者治疗无效或治疗后复发，且可能造成严重的副作用，并发症等。

       因此，科学家们继续围绕肿瘤免疫这一过程，寻找新的治疗靶点，以及免疫联合疗法，以期攻克癌症这一难题。

       折戟的PD-1的继承者们

       然而，药物开发从来都是挑战和机遇并存。近几年，尤其是今年，失败这个词频频与肿瘤免疫扯上关系。新的靶点并未表现出预期的治疗效果，联合疗法也非万 能。

       据医药笔记统计，近年来折戟的肿瘤免疫靶点包括IDO、TIGIT、PD-L1/TGFβ、偏向性IL-2、NKG2A等。

       图片来源：医药笔记公众号

       四年前，曾被Incyte/默沙东公司寄予厚望的IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda一线用于恶性黑色素瘤的三期临床试验ECHO-301宣告失败。

       今年，又有多个新靶点的肿瘤免疫疗法验证失败。

       3月，百时美施贵宝与 Nektar宣布偏向性IL-2（Bempegaldesleukin）联合PD-1抗体Opdivo治疗转移性黑色素瘤的三期临床未达到PFS和ORR的主要终点。

       3月和5月，罗氏TIGIT单抗接连宣布两项3期临床失败，分别为tiragolumab联合 PD-L1 单抗Tecentriq一线治疗 PD-L1 高表达局部晚期或转移性 NSCLC 的 3期临床SKYSCRAPER-01和tiragolumab联合的化疗一线治疗ES-SCLC的3期关键性SKYSCRAPER-02试验。

       8月初，Innate Pharma与阿斯利康合作的NKG2A抗体Monalizumab，在与西妥昔单抗联用治疗复发难治转移头颈鳞癌三期临床INTERLINK-1试验未能达到有效性终点。

       也在8月，Jounce Therapeutics宣布ICOS抗体Vopratelimab联合PD-1抗体Pimivalimab二线治疗非小细胞肺癌的二期临床SELECT没有达到主要终点。SELECT研究主要终点为所有肿瘤大小变化的百分比，结果发现PD-1单药治疗组肿瘤大小增加7.33%，PD-1+ICOS联合治疗组肿瘤大小增加0.23%，其中高剂量组增加8.35%，低剂量组缩小7.89%。预设的有效性终点是联合治疗组与单药治疗组相比相差20%以上，因此没有达到主要终点，且低剂量组的肿瘤减效趋势更小，高剂量组反而是增加的。

       同样，免疫疗法联合化疗、放疗等其他抗肿瘤疗法也是频频失败，PD-1/PD-L1开疆拓土已不似从前容易。

       今年3月，阿斯利康宣布，PD-L1单抗Imfinzi （度伐利尤单抗） 联合放化疗(CRT)治疗局部晚期宫颈癌的Ⅲ期CALLA研究未达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。

       8月初，默沙东公布了PD-1单抗Keytruda的两项三期临床试验均未能达到终点。其中，K药与卫材的仑伐替尼（Lenvima）联合用于新诊断肝癌的三期临床试验LEAP-002结果，与仑伐替尼单药治疗相比，并没有显著延长患者生命，也没有显著缓解肿瘤进展或死亡。另一项Keytruda联合化疗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的三期临床试验KEYNOTE-921也不满足双重主要终点。在此前，K药在小细胞肺癌、肝癌、胃癌等领域已接二连三碰壁。

       免疫治疗开拓进入两难境地

       免疫疗法给癌症治疗带来了曙光，堪称癌症治疗的第三次革命。而PD-1/PD-L1抗体的诞生更是带来了肿瘤免疫疗法研发的热潮，并在过去几年取得了丰硕的成果。

       在研发支出方面，自2014年首 款PD-1抑制剂获得批准以来，PD-1/PD-L1已发展为最大的肿瘤赛道。根据IQVIA的统计，2021年检查点抑制剂的全球成本高达350亿美元，数倍于2016年的56亿美元。据默沙东官网，该公司主导开展的Keytruda研究就多达1600多项，涉及“各种癌症和治疗环境”。

       在中国，据药智网统计，在A股上市的药企中，研发投入最多的药物为君实生物的PD-1单抗特瑞普利单抗，截至2021年已投入36.79亿元，一骑绝尘，远超第二位的康希诺新冠疫 苗——8.55亿元。排在第四位的恒瑞医药的卡瑞利珠单抗也已经花掉了7.4亿元（截至2019年末）。

       各大药企之所以热衷于肿瘤免疫赛道，或许与投入产出比有关。

       根据BIO与QLS Advisors统计的近10年临床研发成功率及其贡献因素的报告，2011-2020年所有候选药物I期的总体批准可能性（LOA）为7.9%，而免疫肿瘤学疗法在肿瘤药物研发方面取得了罕见的成功，总体LOA为12.4%，远高于所有肿瘤疗法的LOA——5.3%。

       在研发收益方面，PD-1单抗赛道诞生了年营收近200亿美元的Keytruda，且有望取代艾伯维的Humira，成为全球除新冠疫 苗外最畅销处方药。在中国已有多款PD-1单抗年营收超过10亿人民币，并让几家最早参与研发的biotech顺利跃级biopharma。

       但近年来，随着“低垂的果实”采摘殆尽，在肿瘤免疫领域传出的坏消息也越来越多，无论是联合疗法还是肿瘤免疫治疗的新靶点成功率都在下降。然而这些产品的开发者很少有直接放弃的，大都在继续开展新的研究项目，最终成败还是未知数。

       新药研发总是失败者众，成功者寡。过去肿瘤免疫疗法取得的快速成功不代表未来还能继续这么好运气，或许未来还需要推进更多的基础研究才能在肿瘤治疗上更进一步。正如陈列平教授所说，“很多根本的科学问题都还没得到解决，大家就急着涌入到临床治疗中去，这是目前最大的问题”。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的；中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。