抗体偶联药物（ADCs）是一类重要的新型肿瘤治疗方法，它将肿瘤靶向抗体与杀伤肿瘤细胞的药物（有效载荷）结合起来。在过去的20年里，该领域取得了重大进展，目前已批准了11种ADCs（图一）。

       图一 上市抗体偶联药物（ADCs）

       ADC的开发和制备比较复杂，既需要单克隆抗体（mAb），又需要细胞毒 性有效载荷，还需要恰当的偶联体。而且，由于制备材料的毒 性，需要在高密封设施中进行一些操作，进一步强化了制备的复杂性。但这也给了生物分子（mAb）和合成分子（payload）领域的科学家一个合作的机会。

       对于有效载荷（payload），这些分子的开发和扩大规模生产是药物化学家需要解决的问题。很多被选为ADC药物开发有效载荷成分的分子是天然产物衍生的细胞毒素，分子复杂性高，导致合成路线长而复杂。此外，这些分子的毒 性要求合成的最后一部分在高度密封设施中进行，这给开发和制造增加了挑战。而且，由于有效载荷分子的高效性，在销售峰值年所需的数量明显低于标准的小分子药物本身（公斤VS吨），因此，可以开发药物化学家通常不使用的合成方法和技术。此外，通过如此广泛的合成途径来制造分子，有极好的机会引入新的途径，开发和优化反应，并使用其他工艺化学专业知识来降低制造成本，并提高质量和速度。

       对于目前已经成功启动的ADC药物开发，探讨其制备工艺将有助于后续ADC药物的设计与开发。

       图二 Ozogamicin（氧甲霉素）

       Ozogamicin，其作为Mylotarg和Besponsa的有效载荷，是基于具有烯二炔结构的卡利奇霉素（calicheamicin）衍生得到。Ozogamicin由γ-calicheamicin为原料，采用发酵工艺生产。γ-calicheamicin被乙酰化后，激活的连接物被连接。

       Vedotin和Mafodotin作为 Adcetris，Polivy，Padcev和Blenrep 等的有效负荷，其是由海洋天然产物(?)-dolastatin 10衍生得到。Vedotin （2）的细胞毒 性成分是单甲基金蛋白E（一种五肽结构，包括dolaproline和dolisoleucine两个非天然氨基酸）。而Mafodotin （3）含有单甲基金素F。

       图三 Vedotin（2）和Mafodotin（3）

       Emtansine，其毒 性部分为mertansine （4，DM1），是由一种非洲灌木的树干提取得到的天然产物maytansine衍生得到。mertansine是通过半合成法制备的，其中发酵得到ansamitocins的混合物，然后还原为maytansinol。然后将侧链连接的得到一种二硫化物，被还原为mertansine。最终偶联是通过将双功能连接体5初始附着到抗体上，然后偶联mertansine来实现的。

       图四 mertansine和双功能连接体5

       Deruxtecan（6）的细胞毒 性成分是exatecan，是天然产物喜树碱的结构类似物。组装该类型分子方法已有大量报道，在底部两个环（AF）和前三个环（CDE）之间进行Friedlander缩合反应是最为常用的方法。可裂解的连接体通过酰胺键的形成一步就可以连接到目标分子上。喜树碱的另一种结构类似物，SN- 38，被用作Govitecan（7）的毒 性部分。对于这个有效载荷，连接体分两个阶段连接：首先安装可裂解的碳酸酯基团，然后通过点击反应加入可偶联的马来酰亚胺基团。

       图五 Deruxtecan(6)和Govitecan（7）

       Tesirine （8）使用基于anthramycin得到的吡咯苯二氮卓类二聚体基作为有效载荷，通过汇聚式的合成路线得到，并连接上PEG-马来酰亚胺连接体。

       图六 Tesirine （8）

       上述分子的结构凸显了药物化学人员开发ADC药物的复杂性，但其成功实现给了未来ADC药物开发很大的鼓舞，很多工艺方法也值得后续ADC药物开发借鉴。

       参考文献：Payloads for Antibody?Drug Conjugates，Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 2121?2123