万物皆可偶联，早已不是一句口号。

       全球范围内，火爆的ADC赛道之外，多肽偶联药物（PDC）、核素偶联药物（RDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体偶联SiRNA在内的多种偶联药物，研发如火如荼。

       国内企业也是参与其中。例如，在RDC领域，远大医药、智核生物、核欣医药、先通医药、辐联医药、健元医药等多家药企参与其中。

       不仅是RDC，包括PDC等众多领域，参与者同样不乏国内药企身影。这其中，必然会诞生重磅炸 弹药物，但可能还需要时间。

       例如，PDC研发领域就频频遇挫。先是Bicycle临床产品数据不给力，股价持续下跌；又是“唯二”上市的PDC药物之一Pepatxo，被FDA下架已成定局。

       近日，FDA 肿瘤药物咨询委员会以14：2的投票，反对Pepatxo用于治疗难治性/复发性多发性骨髓瘤患者。

       事实上，PDC药物的研发困境，只是“万物皆可联”赛道的一个缩影。今年以来，AOC、ISAC、抗体偶联SiRNA、双抗ADC接连失败。

       这也告诉我们，“万物皆可偶联”的梦想要想成为现实，还需要跨过重重障碍。对于众多药企来说，这是挑战，但也是机会。

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       上市8个月被下架背后，疗效不及对照组

       偶联药物家族的结构大同小异。

       例如，上文提到的PDC，和当下火爆的ADC药物就极为相似。ADC是由抗体+连接子+毒素三部分构成。PDC的改变在于，将“抗体”换成了“多肽”。

       多肽，也可以特异性靶向肿瘤细胞表面的蛋白受体，从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。

       当然，不同偶联药物因为结构的差异，治疗理念不尽相同，效果也会有所差异。

       例如，PDC药物使用多肽靶向定位系统，能够成为“靶向化疗”产品，前景似乎不逊于ADC药物。

       我们知道，由于抗体的分子量较大，所以ADC药物穿透实体肿瘤的能力被限制。近年来ADC获批的适应症大多是针对血液恶性肿瘤，实体瘤的突破主要在乳腺癌。

       与抗体相比，多肽的分子量要小得多，因此具有较强血管、组织和细胞的通透性，易渗透到肿瘤深处，能够对实体瘤产生更好的效果。

       并且，较小的分子量也决定了PDC药物不太会引起免疫原性反应，所以能够在肿瘤内达到更高浓度，以高效杀伤肿瘤细胞。

       理论上，PDC还具备“减毒”的功效。由于PDC药物的分子量较小且亲水性高，所以其能够通过肾 脏快速排出，减少在体内的蓄积，展现出更好的安全性。

       此外，相较于抗体，多肽的生产工艺更简单、成本更低，因此基于多肽研发的PDC生产过程也更简便、易于规模放大。

       连接子方面，PDC的选择与ADC大致相同。而在毒素的选择上，PDC的选择性比ADC更多阿霉素、紫杉醇等毒 性相对较低化疗药物，都可以作为PDC的毒 性弹头。

       综合来看，PDC药物看点的确不少。正是基于此，这一赛道吸引众多国内创新药企入局，包括盛诺基医药、泰尔康生物、同宜医药等。

       当然，PDC药物的潜在优势，还只是基于理论基础，现实的情况要比想象中的复杂。在PDC赛道，折戟的玩家不在少数。

       率先尝鲜的Oncopides公司，遭遇了产品上市不到一年就退市的尴尬。

       2021年2月，Oncopides公司的PDC药物Pepatxo获FDA加速批准上市，适应症为与地塞米松联用治疗三重难治性/复发性多发性骨髓瘤患者。

       这是全球第二款获批上市的PDC药物。理想情况下，Pepatxo的成功会给整个PDC赛道带来希望。但实际情况却是，获批上市不到8个月，Pepatxo的生命就走到了尽头。

       在名为Ocean-3的三期临床试验中，治疗组无进展生存期和客观缓解率都优于泊马度胺，但是在生存期上，Pepatxo表现却不如泊马度胺。

       使用Pepaxto的患者中位生存期为19.7 个月，而泊马度胺的中位生存期为25个月。

       更重要的是，与接受百时美施贵宝泊马度胺加地塞米松的患者相比，接受 Pepaxto和类固醇地塞米松治疗的患者死亡风险高10%。

       这直接导致Pepatxo被FDA下架。2021年10月22日，Oncopeptides宣布在美国市场撤回Pepaxto此前获批的适应症。

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       申诉失败、领头羊临床数据不佳，PDC赛道水逆2022

       对于PDC赛道来说，2022年依然水逆。

       Oncopides公司并没有彻底放弃治疗，而是希望说服FDA撤回Pepaxto退市的决定。

       原因在于，Oncopeptides在亚组分析中发现，虽然年轻人使用泊马度胺的存活率更高，但是对于老年人来说，使用Pepaxto的存活率几乎是泊马度胺的两倍。

       正因此，Oncopeptides 决定“搏一搏”，毕竟美国市场这块大蛋糕谁都不想丢。

       但FDA对此并不买账。FDA肿瘤药物咨询委员会以14-2的投票结果拒绝了这一亚组分析的结果。

       FDA的大佬 Richard Pazdur 博士，更是直接抨击了Oncopeptides的亚组分析，认为这是事后为了达到效果而刻意划分的亚组，并不具备意义。

       实际上，Oncopeptides的遭遇，只是PDC赛道遇冷的一个缩影。

       今年4月份，这赛道的行业另一领导者Bicycle，多款产品都没有在毒副作用方面得到改善，市值也由高点的近20亿美金，缩水至7亿美金。

       很显然，PDC药物的研发，并不如想象中的一般容易。

       的确如此，虽然PDC药物的小分子量能够帮助其穿透实体瘤、降低免疫原性，但正所谓成也萧何败也萧何。

       与抗体相比，多肽对靶蛋白靶受体的特异性并没有那么强，所以PDC的靶向性可能不及ADC。这也对最终的疗效造成一定影响。

       这一问题也有解决之道。上文提到的Bicyle给出的解题思路，是利用双环肽技术增加了靶向特异性。

       但是，Bicyle没能带来更好的效果，其研发药物因为治疗窗口过窄的问题，导致疗效有所限制，且毒副作用问题依然严重。

       例如，公司靶向Nectin-4的PDC药物BT8009的临床试验结果并不算好。

       今年4月，BT8009在AACR年会公布一期临床数据，虽然BT8009在疗效上与同靶点ADC药物Padcev相差不大；但安全性处于劣势，接受BT8009的患者血液中存在更多的MMAE毒素。这也导致，Bicyle公司股价遭遇了一波大跌。

       很显然，PDC药物想要迈向成功还有许多问题待解决。

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       万物皆可偶联，但家家有本难念的经

       PDC的困境，只是偶联药物研发的一个缩影。事实上，今年以来已有不少新一代偶联药物翻车。

       在Oncopides AB公司被FDA敲打之后，抗体偶联SiRNA也遭遇打击：9月27日，由于严重的副作用，FDA要求AOC1001的1/2期临床停止新患者入组。

       这也不意外，偶联药物并非简单的老药、老靶点的组合，每种偶联药物都有着自己的技术瓶颈，突破并不容易。

       抗体偶联SiRNA的研发仍然有许多问题有待解决。比如，抗体偶联SiRNA不容易进入细胞、抗体与SiRNA结合产生的空间位阻会降低结合效率等问题都还没有解决方法。

       不仅是抗体偶联SiRNA，此前其也被不少人看作是下一代偶联药物希望ISAC药物，也遭遇了接二连三的失败。

       前有Silverback Therapeutics的ISAC药物研发折戟，后有Bolt Therapeutics的ISAC药物BDC-1001的1/2期临床数据不及预期。

       失败的背后是因为，同样是研发不够到位的问题。

       尤其是激动剂的选择问题，目前仍然无法解决。激动剂的活性太强，会带来难以承受的副作用；激动剂的活性太弱，虽然能降低副作用但没什么药效。

       选择一个合适的激动剂在保持药效的同时控制好毒 性，是ISAC走向成功必须要跨越的难题。

       而在ADC领域，包括前抗体ADC、双抗ADC也是黑天鹅连连。显而易见，“万物皆可联”还很遥远。

       当然了，倒也不必因为几次临床的失败，就感到沮丧。

       科学转化从来不是一件简单的事情，新技术的发展一直都是螺旋上升的，哪怕是如今已经成熟的ADC技术，也是在经过几十年的摸爬滚打后，才有了今天的成绩。

       新一代偶联药物亦是如此，想要真正做到万物皆可偶联，仍然任重道远。但背后的价值，也不言而喻。