近日，国家药品监督管理局批准华领医药技术（上海）有限公司申报的1类创新药多格列艾汀片（商品名：华堂宁）上市。该药品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       图1 获批公告（图片来源：NMPA官网）

       值得骄傲的是，多格列艾汀是我国自主创新研发的降糖药物，也是全球第一款批准上市的GK激动剂。

       全球首 创、中国首 发！多格列艾汀赢在哪儿？

       多格列艾汀为何成功

       多格列艾汀是葡萄糖激酶（GK）激活剂，作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝 脏等葡萄糖储存与输出器官中的葡萄糖激酶靶点，改善2型糖尿病患者血糖稳态失调。

       图2 多格列艾汀结构式（图片来源：PubChem）

       临床研究显示2型糖尿病患者应用多格列艾汀治疗24周，餐后2小时的降幅较基线下降了2.81mmol/L，糖化血红蛋白从基线的最小平方平均变化（95%置信区间）为-1.07%[-1.19%，-0.95%]，糖化血红蛋白达标率达到了42.5%，在24周时达到了降低HbA1c水平的主要疗效终点。

       安全性评价中，多格列艾汀作为二甲双胍的附加疗法，在整个52周的治疗期间具有良好的耐受性和安全性，没有发生过多的药物相关的SAE或严重低血糖。

       图3 多格列艾汀3期临床试验(图片来源：参考文献[6])

       据悉，GK最早于1960s被发现，到2001年葡萄糖激酶激活剂（GKA）的药理学基础被报道后，有关GKA的研究蓬勃发展，迄今为止已经公布了100多项GKA专利，20多种GKA药物已经进入临床研究阶段，而华领医药的dorzagliatin（多格列艾汀）无疑是进展最快的一个（图4）。

       图4 葡萄糖激酶药理学及药物开发相关的重要事件（图片来源：华领官网）

       还有哪些GK激动剂？

       葡萄糖激酶（GK）是糖酵解中的关键酶之一，它的作用是维持葡萄糖的稳态。

       自2003年以来，大量关于GK激活剂的合成和传统抗糖尿病植物的研究被报道，GK激活剂与离活性位点20的变构位点相互作用，激活GK。

       该变构位点有一个宽阔的空腔，因此，可以容纳不同的化学结构(图5)。

       图5 GK变构结合位点（图片来源：PDB:1V4S，图片由pyMol绘制）

       由于GK激活剂有潜在的不良反应，如低血糖、高甘油三酯血症、脂肪肝或肝脂肪变性，因此，研究人员一直致力于获得无不良反应的GK激活剂来治疗糖尿病。

       2003年，罗氏公司的科学家们首先描述了小分子GK激动剂。随后，许多其他小组也披露了葡萄糖激酶。

       Grimsby等人通过筛选12万个结构不同的合成化合物发现葡萄糖激酶的激活剂。

       通过对最初苗头化合物进行优化，确定了RO-28-0450（图6），R构型的RO-28-1675具有双重作用机制。它增强了胰 腺的胰岛素释放，并刺激了肝 脏的葡萄糖利用。

       图6 RO-28-0450的结构式（图片来源：参考文献3）

       Array BioPharma公司的报道了GK激动剂ARRY-403，随后被授权给Amgen公司，成为AMG-151。

       它是一种口服的异生葡萄糖激酶（GK）激活剂，体外有效地激活人类葡萄糖激酶（GK）（EC50=79 nM），具有良好的体外类药物特性（水溶性、细胞渗透性、低低的药物相互作用潜力、低的预测肝 脏清除率），以及对广泛的受体和酶的选择性。

       图7 AMG-151的化学结构（图片来源：PubChem）

       其他一些制药公司，针对GK也有所布局，这些小分子GK激动剂的可以按化学结构分类（尿素基团、取代的芳基中心酰胺和其他类型）。

       例如，化合物1-5（图7）是已进入II期临床试验的一些GKA，这些化合物从结构上看，都具有一些共同的结构特征（图8，蓝色）

       图8 代表性GK激动剂（图片来源：J.Med.Chem.2014,57,81808186）

       除了合成的小分子化合物，一些植物（如Allium hirtifolium和Sapiumellipticum）的提取物或活性成分（如ganoderan B、glucolipsins A和B、eupatilin、coagulanolide、mangiferin和kaempferol）也具有强大的GK激动活性。

       GK激动剂面临挑战

       GK激活剂面临的最大问题，是关于疗效和安全性的方面的问题。

       研究证明，低血糖症、脂肪肝的开始、肝细胞脂质化，以及随着时间的推移疗效下降是使用GK激活剂观察到的最重要的副作用。

       例如，Piragliatin和MK-0941被证明会频繁地引起低血糖发作。

       此外，根据与激活GK有关的病理生理过程，GK激动剂可能会导致血脂异常，使肝 脏新生脂肪生成的增加，例如，化合物MK-0941被证明可引起急性高脂血症。

       为了应对这些副作用，研究人员设计了

       （1）对葡萄糖水平有较高依赖性的部分激活剂，以减少低葡萄糖浓度下过度激活的风险。例如，使用部分GK激活剂PF-04937319，可以降低了发生低血糖的几率。

       （2）开发肝 脏选择性的剂型，来降低副作用。例如TTP399，正在被开发为T1D患者的胰岛素辅助治疗。2021年4月，FDA授予TTP399治疗T1D的突破性疗法称号。

       小结

       糖尿病是一种影响全世界人民的代谢性疾病，其发病率在发达国家和发展中国家都在逐日增加。

       激活GK的小分子药物为恢复/改善T2D患者的血糖调节提供了一种替代策略。GK激活剂通过增加胰岛素分泌和糖原合成来减少肝 脏葡萄糖的产生。

       随着双作用的新型GK激活剂多格列艾汀的上市以及和肝 脏选择性的新型GK激活剂TTP399的报道后，可以预见，疗效更可靠、副作用更低的新一代的GK激动剂的研究会迎来新的热潮。

       参考文献

       [1]https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20221008173753169.html

       [2]https://www.huamedicine.com/dorzagliatin

       [3]Grimsby J,Sarabu R,Corbett W L,et al.Allosteric activators of glucokinase:potential role in diabetes therapy[J].Science,2003,301(5631):370-373.

       [4]Sharma P,Singh S,Sharma N,et al.Targeting human Glucokinase for the treatment of type 2 diabetes:an overview of allosteric Glucokinase activators[J].Journal of Diabetes&Metabolic Disorders,2022:1-9.

       [5]Gaitonde P,Garhyan P,Link C,et al.A Comprehensive Review of Novel Drug–Disease Models in Diabetes Drug Development[J].Clinical pharmacokinetics,2016,55(7):769-788.

       [6]Zhu D,Li X,Ma J,et al.Dorzagliatin in drug-nave patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial[J].Nature Medicine,2022,28(5):965-973.