在国家卫健委、国家药监局等多方努力下，9月22日，作为临床急需药品临时进口的原研药，也一度被称为“救命药”的氯 巴占在北京协和医院开出全国 第一张处方。

       氯 巴占用于治疗儿童罕见难治性癫痫，在辅助治疗中具有十分重要的地位，可以说是对这类疾病对症且副作用更小的“救命药”。但由于氯 巴占在我国属于第二类精 神药品，具有一定成瘾性，此前并未在国内获批上市。

       2021年，“贩毒妈妈”“千人联名”等事件让氯 巴占引发持续社会关注，期盼该药物上市的呼声越来越急切。

       为了满足患者对氯 巴占这类国外已上市、国内无供应的少量特定临床急需药品的需求，今年6月，国家卫健委、国家药监局联合制定发布了《临床急需药品临时进口工作方案》和《氯 巴占临时进口工作方案》。

       《方案》明确，在北京协和医院牵头的遍布全国的50家三级医院，进口氯 巴占将陆续落地，患儿和家属经过符合条件的医师开具处方，可以购买到氯 巴占。

       除了允许进口之外，为解决氯 巴占国内短缺问题，我国采取了“临时进口+仿制”两条路径。

       在2022年9月20日，宜昌人福药业有限公司（下称“人福药业”）官网发布一则消息，称该公司近日收到国家药监局核准签发氯 巴占片《药品注册证书》（下称“证书”），意味着我国即将拥有国产首 个氯 巴占仿制药，同时也意味着该公司也具备了在国内市场销售该药品的资格。人福药业相关负责人表示，预计国产氯 巴占将于年内上市。

       国产氯 巴占于今年9月14日获批

       来源：药渡数据库

       癫痫的概况

       癫痫（Epilepsy），俗称“羊角风”或“羊癫风”，是由于大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。

       据最新流行病学资料显示，我国癫痫的总体患病率为7.0‰，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰，年发病率为28.8/ 10 万。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万。癫痫可能发生于任何年龄段，其中儿童及老年人（65岁以上）的发病率较高。在中国，癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。

       癫痫按照国际抗癫痫联盟在1981年提出的癫痫发作分类方案可分为：部分性/局灶性发作、全面性发作、不能分类的发作。根据引起癫痫的病因不同，可将癫痫分为：特发性癫痫综合征、症状性癫痫综合征、反射性癫痫综合征、良性癫痫综合征等。

       在未发病的情况下，癫痫患者与正常人无异，但当癫痫发作时，可能表现为：口吐白沫、四肢抽搐、意识丧失等。癫痫作为一种慢性疾病，虽然短期内对患者无明显影响，但因发病时间及症状不可控，因此从长期来看，依然会对患者的生活造成重大影响。

       癫痫的常用药

       癫痫的治疗方式多种多样，包括饮食疗法，手术干预及药物治疗等。近几年来火爆全网的生酮饮食（Ketogenic Diet），原本是为了减轻癫痫症状的。在众多治疗癫痫的方法中，服用抗癫痫药物治疗是首选的治疗方式。

       抗癫痫药物经过了几十年的发展和迭代，产生了一代又一代的明星产品。在选择癫痫的治疗药物时，需要根据发病的情况选择合适的药物，否则可能会加重病情。

       表一 不同发作类型癫痫用药

       下面将简单介绍几种常见的抗癫痫药物——

       1 苯 巴比 妥（PB）

       苯 巴比 妥结构式

       来源：药渡数据库

       苯 巴比 妥（PB）是一种经典的抗癫痫病药。对于全身强直-阵挛性发作、部分性发作癫痫具有较好的治疗作用，但对于失神性癫痫则无效。苯 巴比 妥具有适应性较广，半衰期长、价格便宜等优点。但由于其对认知功能具有较大影响，目前在发达国家已被降为第二线抗癫痫药物。

       2 卡马西平（CBZ）

       卡马西平结构式

       来源：药渡数据库

       卡马西平（Carbamazepine，CBZ）是治疗局灶性发作的首选药物，但可能会加重失神发作及肌阵挛发作。CBZ口服吸收不规则，起效慢，血药浓度达到稳态时间等在个体间差异极大。

       3 左乙拉西坦（LEV）

       左乙拉西坦结构式

       来源：药渡数据库

       药渡数据库资料显示：左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是一种具有全新抗癫痫作用机制的新型抗癫痫药物，其最早由比利时UCB公司研制，缓释片剂型于2008年获FDA批准在美国上市。目前，国内已上市剂型为片剂、口服溶液、注射剂，尚无缓释片上市销售。

       临床上，左乙拉西坦是局灶性发作联合用药的首选药物，在青少年肌阵挛癫痫（Juvenile Myoclonic Epilepsy，JME) 和特发性全面型癫痫（Idiopathic Generalized Epilepsy，IGE）治疗中作为替代丙戊酸钠的备选药物。

       左乙拉西坦的不良反应很少，这个优点使它在一众新型 AEDs 中更为出众。常见的不良反应主要是嗜睡、乏力和头晕，与剂量相关。

       氯 巴占对癫痫的作用

       氯 巴占于 1966 年首次合成，1970 年和 1974 年作为抗焦虑药 物分别在澳大利亚和法国获得审批。此后，氯 巴占作为一种新型苯二氮（Benzodiazepine，BZD）类药物广泛应用于抗癫痫的药物治疗。

       1987年法国相关部门批准氯 巴占用于使用一种或多种 ASMs 标准治疗后，癫痫发作仍未完全控制患者的添加治疗；2000 年日本批准氯 巴占用于治疗以复杂部分性发作为 特征的难治性癫痫的辅助治疗，2005 年加拿大批准该药作为癫痫全面性强直阵挛发作、肌阵挛发作及局灶起源知觉障碍发作的添加用药。

       截至 2007 年， 氯 巴占已获得全球 100 多个国家的认可。

       2007 年氯 巴占在美国获得孤儿药资格认定，用于成人及年龄≥ 2 岁儿童 Lennox-Gastaut 综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）癫痫发作的辅助治疗，并于 2011 年 10 月获得FDA批准上市。

       大量研究证实，LGS、Dravet 综合征（Dravet syndrome，DS）和肌阵挛-失张力癫痫（Epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAS）等儿童期起病的难治性癫痫患者可从氯 巴占治疗中获益。

       氯 巴占与典型 BZD 类药物的化学结构基本相似，其结构的独特之处为其二氮杂环中的氮原子在第 1 和第 5 位上，属于 1,5-BZD 类药物，而典型 BZD 类药物的氮原子在第 1 和第 4 位上，属于 1,4-BZD 类药物。

       由于结构差异，氯 巴占对 GABAA受体的 α2 亚基具有高度选择性，而1,4-BZD 类药物主要与 α1 亚基相结合 。α1亚基介导镇静，而 α2亚基介导抗焦虑， 且二者均具有抗癫痫发作的作用，因此与1,4-BZD 类药物相比，氯 巴占表现出较强的抗焦虑和抗惊厥特性，而镇静的副作用减少，具有良好耐受性。

       根据《协和医学杂志》今年八月底发布的《氯 巴占治疗难治性癫痫专家共识》,氯 巴占适用于以下三种癫痫的治疗:

       1 Lennox-Gastaut综合征

       LGS 是一种儿童期起病、罕见的癫痫性脑病，最常见于3~5 岁儿童.现阶段 LGS 的主要治疗策略包括药物治疗、生酮饮食及外科手术。在药物治疗中，国内外指南与共识多推荐丙戊酸（Valproic acid）为一线治疗药物， 一线治疗无效时，可考虑拉莫三嗪（Lamotrigine）、托吡酯（Topiramate）、卢非酰胺（Rufinamide，国内未上市）、氯 巴占和大 麻二酚（Cannabidiol，国内未上市）等辅助治疗药物。

       氯 巴占用于 LGS 的辅助治疗已获得多个国际指南与共识的推荐。2017年伦 敦大学儿童健康研究所发表的一项 LGS 治疗专家共识提出，在丛集性癫痫发 作（Cluster seizures）、长时间失神发作（Prolonged absences）和非惊厥性癫痫持续状态（Non-convulsive status epilepticus）等 LGS“危机”时刻下，若丙戊酸治 疗无效，推荐起始间歇、短期使用氯 巴占（3~5 d）；如果癫痫跌倒发作（Drop seizures）治疗困难时，可考虑规律使用氯 巴占，但需警惕该药的成瘾性。

       2 Dravet综合征（DS）

       DS 是一种婴幼儿期起病、罕见的遗传性发育性癫痫性脑病。DS 具有发病年龄早（多见于1岁以内儿童）、发作类型多样、发作频率高、认知损害重、热敏感性和易发 生癫痫（半侧阵挛）持续状态等特点。大多数 DS 患者的癫痫发作难以控制，常需丙戊酸、托吡酯、氯 巴占、司替戊醇（国内未上市）和左乙拉西坦等多种抗癫痫药物（Anti-Seizure Medication，ASMs） 联合应用。

       目前，DS 相关的治疗指南或共识均推荐在丙戊酸治疗无效或患者不耐受时，可辅助添加氯 巴占进行治疗。相关指南包括 2015 版中国抗癫痫协会（China Association Against Epilepsy，CAAE）临床诊疗指南、2017 年北美发表的关于 优化 DS 诊治共识、2019 年欧洲的一项关于婴儿及成人 DS 护理指南以及 2021 年苏格兰校际指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN 指南）。

       其中，SIGN 指南推荐氯 巴占作为添加药物用于丙戊酸控制不佳年龄≥ 3 岁 DS 患儿的治疗。

       3 肌阵挛-失张力癫痫（EMAS）

       EMAS 亦称为 Doose 综合征，是一种儿童早发、罕见的发育性癫痫性脑 病，起病年龄为 6 月龄~6 岁，其中 2~4 岁儿童高发. 目前该病没有明确的推荐治疗方案，现有的治疗手段包括 ASMs、生酮饮食、类固醇类药物及手术治疗。由于 EMAS 易发展为耐药性癫痫，常需多种 ASMs 联合治疗。

       指南建议: 对于年龄≥ 2 岁 EMAS 患儿，若丙戊酸和拉莫三嗪治疗无效，可尝试添加氯 巴占辅助治疗。

       由于病情及患者体质量的不同，氯 巴占给药方案存在差异，但均从小剂量开始并逐渐增加剂量，最终的给药剂量需根据患者的临床反应和耐受情况个体化确定，需注意的是，给药剂量超过 5 mg/d 时需分两次口服。

       氯 巴占给药方案

       结语

       从1970年氯 巴占在澳大利亚获批，到2011年在美国获批，氯 巴占并不算是一个新药。然而，氯 巴占凭借其在罕见难治性癫痫辅助治疗的不可替代性，得到国家政策鼓励，身负“重责”的国内药企响应国家号召，积极推动罕见病急需临床用药产业化。

       如今，罕见病赛道越来越被研发型药企所看重，不少药企已经开始布局扎根，这对医药行业生态，小众患者用药保障，社会民生来说都是一个好现象。但我们还需要企业牢记制药的初心，社会对小众患者的关怀助推发声，政策的及时响应，让更多的疾病有药可治，给更多的患者带来希望。

       参考资料：

       [1]金镛. 抗癫痫药新旧阵营PK 谁是头号选手？[N]. 医药经济报,2021-10-25(005).

       [2]张波,张抒扬.氯 巴占治疗难治性癫痫专家共识（2022）[J/OL].协和医学杂志:1-33[2022-09-23].